اثرات ضد توموری هیالورونان درمهار تومورهای دسموئید

تاریخ انتشار: چهارشنبه 17 دی 1393 | امتیاز: Article Rating

تومورهای دسموئید (DTs) ، تومورهای مزانشیمی نادری هستند که ویژگی های یک فرآیند بهبود زخم گسترده را نشان می دهند. پیش ازاین، ما نشان دادیم که سلول های استرومایی مزانشیمی (MSC) ازترکیبات تومورهای دسموئید هستند و ممکن است به تومورهای دسموئید از طریق فعالیت های مرتبط با بهبود زخم کمک کنند. هیالورونان (HA) یک زنجیره طولانی از تکرارهای گلوکانی و دی ساکاریدهای N استیل گلوکزآمین است که توسط هیالورونان سنتتاز(HAS) سنتز شده و توسط هیالورونیداز(HYAL)  تخریب می شود. هیالورونان توسط استرومای مجروح به ماتریکس خارج سلولی  ترشح شده و برای ترمیم بافت نرمال و پیشرفت نئوپلاستیک مهم است. دراینجا، ما حضور هیالورونان را در تومورهای دسموئید و اثرات ضد توموری مهار کننده هیالورونان ، 4-Methylumbelliferone (4-MU)، را برسلول های مزانشیمی مشتق شده از تومورهای دسموئید بررسی کردیم. ما با روش ایمونوهیستوشیمی و ELISA، بیان فراوان هیالورونان را در 29تا از30 تومور دسموئید و همچنین افزایش پنج برابری سطح هیالورونان را  درسلول های مشتق شده از تومورهای دسموئید نسبت به گروه کنترل مشاهده کردیم. ایمونوهیستوشیمی همچنین بیان بالای هیالورونان سنتتازرا  در تومورهای دسموئید ، و آنالیز PCR کمی  افزایش هیالورونان سنتتازرا در DTs فریزشده  و سلول های مشتق از تومور دسموئید  نشان داد. تیمار سلول های مشتق از تومور دسموئید با 4- MU به طور قابل توجهی سبب کاهش تکثیر و همچنین سطوح HA و HAS2 شد.ایمونوهیستوشیمی فلورسنت نشان داد که سلولهای بنیادی مزانشیمی در تومورهای دسموئید بیان همزمان HA، HAS2، HYAL2، و همچنین گیرنده اصلی هیالورونان CD44 و کورسپتور هیالورونان TLR4 را نشان می دهند. در مجموع، نتایج ما نشان می دهد که تنظیم پاراکرین سیگنالینگ هیالورونان در تومورهای دسموئید ممکن است به بکارگیری MSC و تکثیر تومور کمک کند. مطالعات بیشتری برای بررسی نقش HA در تداخل تومور- استروما و مهار تعامل HA-MSC به عنوان یک هدف درمانی جدید برای تومورهای دسموئید و دیگر تومورهای جامد ضروری می باشد. 

Carcinogenesis. 2015 Jan 2. pii: bgu324. [Epub ahead of print]

Anti-tumor Effects of Hyaluronan Inhibition in Desmoid Tumors.

Briggs A1Rosenberg L2Buie JD1Rizvi H1Bertagnolli MM1Cho NL3.

 

Abstract

Desmoid tumors (DTs) are rare, mesenchymal tumors that exhibit features of an abundant wound healing process. Previously, we showed that mesenchymal stromal cells (MSCs) are constituents of DTs and may contribute to desmoid tumorigenesis via activities associated with wound healing. Hyaluronan (HA) is a long charged chain of repeating glucuronate and N-acetylglucosamine disaccharides that is synthesized by HA synthases (HAS) and degraded by hyaluronidases (HYAL). Hyaluronan is secreted into the extracellular matrix by injured stroma and is important for normal tissue repair and neoplastic progression. Here, we investigated the presence of HA in DTs and the anti-tumor effects of the HA inhibitor, 4-Methylumbelliferone (4-MU), on DT-derived mesenchymal cells. By immunohistochemistry and ELISA, we found abundant expression of HA in 29/30 DTs as well as >5-fold increased HA levels in DT-derived cell lines relative to controls. Immunohistochemistry also demonstrated high expression of HAS2 in DTs, and quantitative PCR analysis showed increased HAS2 upregulation in frozen DTs and DT-derived cells. 4-MU treatment of DT-derived cells significantly decreased proliferation as well as HA and HAS2 levels. Fluorescent immunohistochemistry showed that MSCs in DTs co-expressed HA, HAS2, HYAL2, as well as the major HA receptor CD44 and HA co-receptor TLR4. Taken together, our results suggest that paracrine regulation of HA signaling in DTs may contribute to MSC recruitment and tumor proliferation. Future studies investigating the role of HA in tumor-stroma crosstalk and inhibition of HA-MSC interactions as a novel therapeutic target in DTs and other solid tumors are warranted.

PMID: 25556151
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان