فرمالدئید اندوژن یک سرطان زا ژنوتوکسین و متابولیک سلول های بنیادی خونساز است

تاریخ انتشار: یکشنبه 12 مهر 1394 | امتیاز: Article Rating

فرمالدئید اندوژن توسط مسیرهای بیوشیمیایی متعدد حیاتی برای زندگی تولید می شود، و می تواند بین DNA و پروتئین های اتصالات عرضی ایجاد کند. با این حال، عواقب ناشی از تجمع آن نامشخص است. در اینجا نشان دادیم که فرمالدئید اندوژن توسط آنزیم الکل دهیدروژناز 5 (ADH5/GSNOR)، و Adh5(-/-) موشی برداشته می شود، بنابراین ترکیبات اضافی فرمالدئید در DNA تجمع می یابد. ترمیم این آسیب با واسطه FANCD2، یک پروتئین ترمیم اتصالات عرضی DNA انجام می گیرد. Adh5(-/-)Fancd2(-/-) موش یک نیاز اساسی برای این مکانیسم های محافظتی در سلول های بنیادی خونساز (HSCs) را نشان می دهد، که منجر کاهش آنها و ایجاد نارسایی در مغزاستخوان می شود. گستردگی بیشتر آسیب DNA القاء شده توسط فرمالدئید نیز باعث کاریومگالی و اختلال عملکرد سلول های کبدی و نفرون های می گردد. پیوند مغزاستخوان نه تنها خونسازی را احیاء می کند، بلکه به طور تعجب آوری عملکرد نفرون ها را نیز حفظ می نماید. با این وجود، تمام این حیوانات در نهایت بدخیمی های کشنده را گسترش می دهند. بنابراین فرمالدئید منبع مهم آسیب DNA  اندوژن می باشد که در پستانداران توسط یک مکانیسم محافظتی حفظ شده بی اثر شده است.

Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):177-88. doi: 10.1016/j.molcel.2015.08.020. Epub 2015 Sep 24.

Endogenous Formaldehyde Is a Hematopoietic Stem Cell Genotoxin and Metabolic Carcinogen.

Abstract

Endogenous formaldehyde is produced by numerous biochemical pathways fundamental to life, and it can crosslink both DNA and proteins. However, the consequences of its accumulation are unclear. Here we show that endogenous formaldehyde is removed by the enzyme alcohol dehydrogenase 5 (ADH5/GSNOR), and Adh5(-/-) mice therefore accumulate formaldehyde adducts in DNA. The repair of this damage is mediated by FANCD2, a DNA crosslink repair protein. Adh5(-/-)Fancd2(-/-) mice reveal an essential requirement for these protection mechanisms in hematopoietic stem cells (HSCs), leading to their depletion and precipitating bone marrow failure. More widespread formaldehyde-induced DNA damage also causes karyomegaly and dysfunction of hepatocytes and nephrons. Bone marrow transplantation not only rescued hematopoiesis but, surprisingly, also preserved nephron function. Nevertheless, all of these animals eventually developed fatal malignancies. Formaldehyde is therefore an important source of endogenous DNA damage that is counteracted in mammals by a conserved protection mechanism.

PMID: 26412304
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان