اسید آسکوربیک کاردیومیوژنز را از طریق پیام رسانی SMAD1 در سلول های بنیادی جنینی موشی در حال تمایز افزایش می دهد

تاریخ انتشار: یکشنبه 24 دی 1396 | امتیاز: Article Rating

گروه های بی شماری نشان داده اند که اسید آسکوربیک(AA)، تمایز کاردیومیوسیتی از ESCها و iPSCهای موشی و انسانی را افزایش می دهد. در حال حاضر اسید آسکوربیک برای تولید معمول کاردیومیوسیت های مشتق از سلول های بنیادی پرتوان انسانی(hPSC) با یک محیط مشخص، ضروری به نظر می رسد؛ با این حال، مکانیسم دخیل در فرایند القایی به خوبی شناخته نشده است. با استفاده از یک رده سلول بنیادی جنینی موشی(mESCs) مدیفه شده بصورت ژنتیکی که حاوی یک ترانس ژن dsRED مشتق شده بوسیله بخش محدود شده قلبی پروموتور ncx1 بود، ما نشان دادیم که  اسید آسکوربیک تمایز mESCها به کاردیومیوسیت ها در یک روش وابسته به زمان پیش می برد. تیمار سلول های بنیادی پرتوان موشی با اسید آسکوربیک محتوای SMAD کل را تعدیل نمی کند، با این حال، اشکال فسفریله و فعال SMAD2 و SMAD1/5/8 به طور قابل توجهی افزایش یافت. تجویز همگام فعال کننده SMAD2/3 یعنی اکتیوین A با اسید آسکوربیک اثر قابل توجهی نداشت اما اضافه کردن کو رسپتور نودال TDGF1( کریپتو) توانایی اسید آسکوربیک در پیش بردن کاردیومیوژنز را خنثی کرد. هم چنین اسید آسکوربیک می تواند برخی از اثرات مهاری روی کاردیومیوژتز ناشی از مهار ALK/SMAD2 بوسیله SB431542( مهار کننده TGF-beta) را معکوس کند. تیمار با BMP2 و اسید آسکوربیک قویا اثرات کاردیومیوژنز مثبت SMAD1/5/8 را در روش وابسته به دوز تقویت می کند. با این حال، اسید آسکوربیک نمی تواند مهار فعالیت ALK/SMAD1 به واسطه دورسومورفین را ممانعت کند. با استفاده از یک سیستم مدل القا شدنی، ما دریافتیم که SMAD1( نه SMAD2) برای این که اسید آسکوربیک تشکیل کاردیومیوسیت های TNNT2+ را پیش ببرد، ضروری است. این داده ها شدیدا نشان می دهد که SMADهای فعال شونده بوسیله گیرنده BMP، به طور ترجیحی نسبت به SMADهای فعال شونده بوسیله TGF-beta، برای پیشبرد کاردیومیوژنز بواسطه اسید آسکوربیک ضروری است. بنابراین کاردیومیوژنز تقویت شده بوسیله اسید آسکوربیک به توانایی اسید آسکوربیک در تعدیل نسبت پیام رسانی SMAD بین مسیرهای پیام رسانی گیرنده سوپرخانواده TGF-beta تکیه دارد.

PLoS One. 2017 Dec 12;12(12):e0188569. doi: 10.1371/journal.pone.0188569. eCollection 2017.

Ascorbic acid promotes cardiomyogenesis through SMAD1 signaling in differentiating mouse embryonic stem cells.

Perino MG1, Yamanaka S1, Riordon DR1, Tarasova Y1, Boheler KR2,3.

Abstract

Numerous groups have documented that Ascorbic Acid (AA) promotes cardiomyocyte differentiation from both mouse and human ESCs and iPSCs. AA is now considered indispensable for the routine production of hPSC-cardiomyocytes (CMs) using defined media; however, the mechanisms involved with the inductive process are poorly understood. Using a genetically modified mouse embryonic stem cell (mESC) line containing a dsRED transgene driven by the cardiac-restricted portion of the ncx1 promoter, we show that AA promoted differentiation of mESCs to CMs in a dose- and time-dependent manner. Treatment of mPSCs with AA did not modulate total SMAD content; however, the phosphorylated/active forms of SMAD2 and SMAD1/5/8 were significantly elevated. Co-administration of the SMAD2/3 activator Activin A with AA had no significant effect, but the addition of the nodal co-receptor TDGF1 (Cripto) antagonized AA's cardiomyogenic-promoting ability. AA could also reverse some of the inhibitory effects on cardiomyogenesis of ALK/SMAD2 inhibition by SB431542, a TGFβ pathway inhibitor. Treatment with BMP2 and AA strongly amplified the positive cardiomyogenic effects of SMAD1/5/8 in a dose-dependent manner. AA could not, however, rescue dorsomorphin-mediated inhibition of ALK/SMAD1 activity. Using an inducible model system, we found that SMAD1, but not SMAD2, was essential for AA to promote the formation of TNNT2+-CMs. These data firmly demonstrate that BMP receptor-activated SMADs, preferential to TGFβ receptor-activated SMADs, are necessary to promote AA stimulated cardiomyogenesis. AA-enhanced cardiomyogenesis thus relies on the ability of AA to modulate the ratio of SMAD signaling among the TGFβ-superfamily receptor signaling pathways.

PMID: 29232368
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان