جستجو
ورود
  05 خرداد 1397

  گونه های اکسیژن فعال القا شده با گلوکز بالا، مهاجرت سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی را از طریق سرکوبE-کادهرین وابسته به Snail و EZH2 تحریک می کنند

تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 25 اردیبهشت 1397 | امتیاز: Article Rating

پیشینه/اهداف:

 گلوکز نقش مهمی را در تعیین سرنوشت و رفتار سلول های بنیادی بازی می کند. با این حال، هنوز مشخص نیست که چگونه گلوکز در مکانیسم های مولکولی دقیق مسئول مهاجرت سلول های بنیادی دخالت دارد. بنابراین، ما اثر گلوکز روی تنظیم مهاجرت سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از خون بند ناف انسانی(hUCB-MSCs) بررسی کردیم و مکانیسم های همراه با این اثر را آنالیز کردیم.

روش ها:

آنالیزهای وسترن بلات، سنجش مهاجرت بهبود زخم، immunoprecipitation و سنجش immunoprecipitation کروماتین برای بررسی اثر گلوکز بالا روی مهاجرت hUCB-MSC بررسی کردیم. علاوه براین، پیوند hUCB-MSC در مدل اسپلینت زخم موش انجام شد.

نتایج:

 گلوکز غلظت بالا(25mM)، در مقایسه با گلوکز طبیعی مهاجرت hUCB-MSCها را نشان داد و پیوند hUCB-MSCهای پیش تیمار شده با گلوکز بالا به جایگاه های زخم در موش نیز ترمیم زخم پوست را تسریع کرد. بنابراین ما مکانیسم های دخیل نحوه القای مهاجرت hUCB-MSCها بوسیله گلوکز بالا را نشان دادیک ما نشان دادیم که گلوکز بالا سرکوب E-کادهرین را از طریق بیان افزایش یافته Snail و EZH2 تنظیم می کند. و ما دریافتیم که گونه های اکسیژن فعال(ROS) ناشی از گلوکز بالا، دو پیام رسانی را افزایش می دهند: JNK که γ-secretase را تنظیم می کند و منجر به تقسیم پروتئین های Notch و پیام رسانی OI3K/Akt می شود و فسفریلاسیون GSK-3β  را افزایش می دهد. مسیر JNK/Notch به واسطه گلوکز بالا، بیان EZH2 را تنظیم می کند و مسیر PI3K/Akt/GSK-3β  تثبیت Snail را تحریک می کند. گلوکز بالا تشکیل کمپلکس EZH2/Snail/HDAC1 را در هسته تقویت می کند که در عوض منجر به سرکوب E-کادهرین می شود.

جمع بندی:

 این مطالعه نشان می دهد که ROS ناشی از گلوکز بالا، مهاجرت hUCB-MSCها را از طریق سرکوب E-کادهرین و از طریق مسیرهای پیام رسانی Snail و EZH2 تحریک می کند.

Cell Physiol Biochem. 2018 Apr 25;46(5):1749-1767. doi: 10.1159/000489360. [Epub ahead of print]

High Glucose-Induced Reactive Oxygen Species Stimulates Human Mesenchymal Stem Cell Migration Through Snail and EZH2-Dependent E-Cadherin Repression.

Oh JY1,2, Choi GE2, Lee HJ2, Jung YH2, Ko SH2, Chae CW2, Kim JS2, Kim SY2, Lim JR2, Lee CK1,3, Han HJ2.

Abstract

BACKGROUND/AIMS:

Glucose plays an important role in stem cell fate determination and behaviors. However, it is still not known how glucose contributes to the precise molecular mechanisms responsible for stem cell migration. Thus, we investigate the effect of glucose on the regulation of the human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell (hUCB-MSC) migration, and analyze the mechanism accompanied by this effect.

METHODS:

Western blot analysis, wound healing migration assays, immunoprecipitation, and chromatin immunoprecipitation assay were performed to investigate the effect of high glucose on hUCB-MSC migration. Additionally, hUCB-MSC transplantation was performed in the mouse excisional wound splinting model.

RESULTS:

High concentration glucose (25 mM) elicits hUCB-MSC migration compared to normal glucose and high glucose-pretreated hUCB-MSC transplantation into the wound sites in mice also accelerates skin wound repair. We therefore elucidated the detailed mechanisms how high glucose induces hUCB-MSC migration. We showed that high glucose regulates E-cadherin repression through increased Snail and EZH2 expressions. And, we found high glucose-induced reactive oxygen species (ROS) promotes two signaling; JNK which regulates γ-secretase leading to the cleavage of Notch proteins and PI3K/Akt signaling which enhances GSK-3β phosphorylation. High glucose-mediated JNK/Notch pathway regulates the expression of EZH2, and PI3K/Akt/GSK-3β pathway stimulates Snail stabilization, respectively. High glucose enhances the formation of EZH2/Snail/HDAC1 complex in the nucleus, which in turn causes E-cadherin repression.

CONCLUSION:

This study reveals that high glucose-induced ROS stimulates the migration of hUCB-MSC through E-cadherin repression via Snail and EZH2 signaling pathways.

© 2018 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel.

PMID: 29705809
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان