جستجو
ورود
  26 تیر 1397

  نواقص لیپید شبکه اندوپلاسمی در نورون های نوروپپتیدرژیک، الگوهای خواب را در بیماری پارکینسون مختل می کند

تاریخ انتشار: چهارشنبه 20 تیر 1397 | امتیاز: Article Rating

بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون، خیلی قبل از این که دچار ناکارآمدی حرکتی شوند، از مختل شدن الگوی خواب شان اطلاع می دهند. در این جا، در مدل های پارکین و pink1، ما نواقصی را در ریتم سیرکادین و نواقص الگوی خواب شناسایی کردیم و در مدل های مگس سرکه و در نورون های هیپوتالاموسی مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی بیماران(iPSCs)، آن را به نورون های نوروپپتیدرژیک خاص ربط دادیم. پارکین و pink1 بوسیله یوبی کوئیتینه کردن پروتئینی، پاکسازی میتوکندری را کنترل می کنند. اگرچه، ما نواقص عمده ای را در میتوکندری نورون های نوروپپتیدرژیک جهش یافته مشاهده نکردیم، اما ارتباط اضافی از تماس های شبکه اندوپلاسمی-میتوکندریایی مشاهده شد. این جایگاه های تماس های اضافی منجر به حمل و نقل غیر طبیعی لیپیدی می شود که به نوبه خود شبکه اندوپلاسمی را از فسفاتیدیل سرین خالی می سازد و تولید وزیکول های حاوی نوروپپتید را مختل می کند. تغذیه جانوران جهش یافته با فسفاتیدیل سرین، تولید وزیکول های نوروپپتیدرژیک و الگوی طبیعی خواب را در جانوران جهش یافته احیا می کند. بنابراین، مختل شدن الگوهای خواب و ریتم سیرکادین در مدل های بیماری پارکینسونی بوسیله تماس های اضافی شبکه اندوپلاسمی-میتوکندری قابل توجیه است و بلوک کردن تشکیل آن ها یا اضافه کردن سطح فسفاتیدیل سریل، نواقص درون تنی را نجات می بخشد.

Neuron. 2018 Jun 1. pii: S0896-6273(18)30420-3. doi: 10.1016/j.neuron.2018.05.022. [Epub ahead of print]

ER Lipid Defects in Neuropeptidergic Neurons Impair Sleep Patterns in Parkinson's Disease.

Valadas JS1, Esposito G1, Vandekerkhove D1, Miskiewicz K1, Deaulmerie L1, Raitano S1, Seibler P2, Klein C2, Verstreken P3.

Abstract

Parkinson's disease patients report disturbed sleep patterns long before motor dysfunction. Here, in parkin and pink1 models, we identify circadian rhythm and sleep pattern defects and map these to specific neuropeptidergic neurons in fly models and in hypothalamic neurons differentiated from patient induced pluripotent stem cells (iPSCs). Parkin and Pink1 control the clearance of mitochondria by protein ubiquitination. Although we do not observe major defects in mitochondria of mutant neuropeptidergic neurons, we do find an excess of endoplasmic reticulum-mitochondrial contacts. These excessive contact sites cause abnormal lipid trafficking that depletes phosphatidylserine from the endoplasmic reticulum (ER) and disrupts the production of neuropeptide-containing vesicles. Feeding mutant animals phosphatidylserine rescues neuropeptidergic vesicle production and acutely restores normal sleep patterns in mutant animals. Hence, sleep patterns and circadian disturbances in Parkinson's disease models are explained by excessive ER-mitochondrial contacts, and blocking their formation or increasing phosphatidylserine levels rescues the defects in vivo.

PMID: 29887339
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان