جستجو
ورود
  26 مرداد 1397

  بیماری های مخرب عصبی: ارگانیسم های مدل، پاتولوژی و اتوفاژی

تاریخ انتشار: یکشنبه 14 مرداد 1397 | امتیاز: Article Rating

دیدگاه پروتئینی تخریب عصبی(ND) تجمعات پروتئینی را شناسایی می کنند که دلیل اصلی آسیب مشاهده شده در سطح سلول و اندام محسوب می شوند. در حالی که درمان های بررسی کننده ای که هدف آن ها حل کردن تجمعات پروتئینی بوده است، ناموفق بوده اند و امیدواری ها در خاموش سازی بیان پروتئین های پاتوژن مربوط به تخریب عصبی یا تکوین سلول های بنیادی پرتوان القایی مهندسی شده هنوز در حاشیه قرار دارد، مقالات نوظهور نشان داده اند که تجزیه تجمعات از طریق مکانیسم های مربوط به اتوفاژی در حال حاضر یک درمان بالقوه برای این مشکلات می تواند باشد. ماکرواتوفاژی(اتوفاژی ثانویه) یک مسیر مخرب درون سلولی است که محصولات سلولی ناخواسته یا اضافی(مانند پراکسی زوم ها، میتوکندری ها، ریبوزوم ها، باکتری های درون سلولی و تجمعات پروتئینی بد تاخورده) درون یک غشای وزیکول دوبل موسوم به اتوفاژوزوم پوشیده شده اند که در نهایت برای تخریب شان ادغام می شوند. شاخه ای انتخابی از اتوفاژی که با شناسایی، به دام انداختن و تخریب تجمعات پروتئینی درگیر است، اگرفاژی(aggrephagy) نام دارد. در این جا، ما عملکرد اگرفاژی به صورت انتخابی به سمت تجمعات را پوشش می دهیم. آداپتورهای سلولی متنوع که تجمعات را با ماشین مرکزی اتوفاژی تحت عنوان تشکیل اتوفاژوزوم مرتبط می سازند بحث می شوند. در تخریب عصبی، مکانیسم های کنترل کیفی الزامی پروتئین ها به عنوان اجزای تشکیل دهنده با نارسایی همراه می شوند و خود را در دام تجمعات می بینند. بنابراین، اگرچه اگرفاژی سلولی پتانسیل تنظیم افزایشی را دارد، عملکرد نامناسب آن پاتوژنز را بیشتر پیش می برد. این واقعه زمانی که با این حقیقت که نورون ها می توانند یا تجمعات را حین تقسیم سلولی رقیق سازند یا نورون های مرده می توانند بوسیل نورون زایی پایین جایگزین شوند، ترکیب شود، یک مورد قانع کننده را برای مسیر اگرفاژی به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه ایجاد می کند.

J Genet. 2018 Jul;97(3):679-701.

Neurodegenerative diseases: model organisms, pathology and autophagy.

Suresh SN1, Verma V, Sateesh S, Clement JP, Manjithaya R.

Abstract

A proteostasis view of neurodegeneration (ND) identifies protein aggregation as a leading causative reason for damage seen at the cellular and organ levels. While investigative therapies that aim at dissolving aggregates have failed, and the promises of silencing expression of ND associated pathogenic proteins or the deployment of engineered induced pluripotent stem cells (iPSCs) are still in the horizon, emerging literature suggests degrading aggregates through autophagy-related mechanisms hold the current potential for a possible cure. Macroautophagy (hereafter autophagy) is an intracellular degradative pathway where superfluous or unwanted cellular cargoes (such as peroxisomes, mitochondria, ribosomes, intracellular bacteria and misfolded protein aggregates) are wrapped in double membrane vesicles called autophagosomes that eventually fuses with lysosomes for their degradation. The selective branch of autophagy that deals with identification, capture and degradation of protein aggregates is called aggrephagy. Here, we cover the workings of aggrephagy detailing its selectivity towards aggregates. The diverse cellular adaptors that bridge the aggregates with the core autophagy machinery in terms of autophagosome formation are discussed. In ND, essential protein quality control mechanisms fail as the constituent components also find themselves trapped in the aggregates. Thus, although cellular aggrephagy has the potential to be upregulated, its dysfunction further aggravates the pathogenesis. This phenomenonwhen combined with the fact that neurons can neither dilute out the aggregates by cell division nor the dead neurons can be replaced due to low neurogenesis, makes a compelling case for aggrephagy pathway as a potential therapeutic option.

PMID: 30027903
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان