جستجو
ورود
  22 آذر 1397

  سلول های بنیادی عصبی برای مدل سازی بیماری و ارزیابی درمانی برای بیماری تای ساچ

تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 17 مهر 1397 | امتیاز: Article Rating

پیشینه:

 بیماری تای ساچ(TSD) یک اختلال مخرب عصبی نادر است که بوسیله موتاسیون های اتوزومی مغلوب در ژن HEXA روی کروموزوم 15 ایجاد می شود که بتا-هگزوز آمینیداز را کد می کند. نقص در HEXA منجر به تجمع گانکلیوزید GM2(یک گلیکو اسفنگولیپید) در لیزوزوم ها می شود. در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای بیماری تای ساچ وجود ندارد.

نتایج:

 ما سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) را از رده فیبروبلاست درمی دو بیمار مبتلا به تای ساچ تولید کردیم و در ادامه آن ها را به سلول های بنیادی عصبی(NSCs) تمایز دادیم. سلول های بنیادی عصبی مشتق از بیمار مبتلا به تای ساچ، فنوتیپ تجمع لیپید لیزوزومی بیماری را نشان دادند. سلول های بنیادی عصبی بیماری تای ساچ در ادامه برای ارزیابی اثرات درمانی درمان جایگزین آنزیمی(ERT) با پروتئین HexA انسانی نوترکیب و دو ترکیب ریز مولکول: هیدروکسی پروپیل-بتا-سیکلودکسترین(HPβCD) و زتا-توکوفرول استفاده شدند. با استفاده از مدل بیماری، ما کاهش تجمع لیپید را بوسیله به کار بردن جایگزین آنزیم و هم چنین استفاده از HPβCD و زتا-توکوفرول مشاهده کردیم.

جمع بندی:

 نتایج ما نشان داد که سلول های بنیادی عصبی مشتق از بیماری تای ساچ دارای فنوتیپ خاصی هستند که می توانند به عنوان مدل بیماری مبتنی بر سلول برای مطالعه پاتوژنز بیماری و ارزیابی کارایی دارو استفاده شوند. درمان جایگزین کردن آنزیم با پروتئین نوترکیب HexA و دو ریز مولکول(سیکودکسترین و توکوفرول)، تجمع لیپید را در مدل سلولی بیماری تای ساچ به طور معناداری کاهش داد.

Orphanet J Rare Dis. 2018 Sep 17;13(1):152. doi: 10.1186/s13023-018-0886-3.

Neural stem cells for disease modeling and evaluation of therapeutics for Tay-Sachs disease.

Vu M1, Li R1, Baskfield A1, Lu B1, Farkhondeh A1, Gorshkov K1, Motabar O1, Beers J2, Chen G2,3, Zou J2, Espejo-Mojica AJ4, Rodríguez-López A4,5, Alméciga-Díaz CJ4, Barrera LA4, Jiang X6, Ory DS6, Marugan JJ1, Zheng W7.

Abstract

BACKGROUND:

Tay-Sachs disease (TSD) is a rare neurodegenerative disorder caused by autosomal recessive mutations in the HEXA gene on chromosome 15 that encodes β-hexosaminidase. Deficiency in HEXA results in accumulation of GM2 ganglioside, a glycosphingolipid, in lysosomes. Currently, there is no effective treatment for TSD.

RESULTS:

We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from two TSD patient dermal fibroblast lines and further differentiated them into neural stem cells (NSCs). The TSD neural stem cells exhibited a disease phenotype of lysosomal lipid accumulation. The Tay-Sachs disease NSCs were then used to evaluate the therapeutic effects of enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human Hex A protein and two small molecular compounds: hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) and δ-tocopherol. Using this disease model, we observed reduction of lipid accumulation by employing enzyme replacement therapy as well as by the use of HPβCD and δ-tocopherol.

CONCLUSION:

Our results demonstrate that the Tay-Sachs disease NSCs possess the characteristic phenotype to serve as a cell-based disease model for study of the disease pathogenesis and evaluation of drug efficacy. The enzyme replacement therapy with recombinant Hex A protein and two small molecules (cyclodextrin and tocopherol) significantly ameliorated lipid accumulation in the Tay-Sachs disease cell model.

PMID: 30220252
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان