جستجو
ورود
  22 آذر 1397

  پیام رسانی اسید رتینوئیک، رشد و تمایز سلول های پیش ساز اپی تلیالی ریه دیستال بالغ را متعادل می کند

تاریخ انتشار: چهارشنبه 18 مهر 1397 | امتیاز: Article Rating

پیشینه:

برخلاف داده های قانع کننده توصیف کننده اثرات پیش بازسازی کننده آل-ترانس اسید رتینوئیک(ATRA) در مدل های پیش بالینی بیماری انسداد ریوی مزمن(COPD)، کارآزمایی های بالینی با استفاده از رتینوئیدها برای بیماران آمفیزمی با شکست همراه بوده است. اطلاعات حیاتی در مورد نقش خاص پیام رسانی اسید رتینوئیک در سلول های پیش ساز اپی تلیالی ریوی انسانی و جونده بالغ تا حد زیادی وجود ندارد.

روش ها:

 کشت ارگانوئیدهای ریوی بالغ از سلول های اپی تلیالی ریوی اولیه موشی و انسانی جداسازی شده، تولید شدند و با تعدیل کننده های دارویی و پروتئین های نوترکیب مسیر انکوبه شدند. تعداد و اندازه ارگانوئیدها اندازه گیری شده و تمایز با استفاده از ایمنوفلورسنس کمی و آنالیزهای بیان ژنی ارزیابی شد.

یافته ها:

ما به طور غیر قابل انتظاری دریافتیم که ARTA اندازه ارگانوئیدهای ریوی را کاهش داد، در حالی که مهار مسیر اسید رتینوئیک، اندازه ارگانوئید ریوی انسانی و موشی را افزایش داد. مهار مسیر اسید رتینوئیک تکثیر اپی تلیال ریوی موشی را از طریق فعال سازی مسیر YAP و پیام رسانی FGF اپی تلیالی-مزانشیمی تحریک کرد، در حالی که به طور همزمان تمایز آلوئولاری و مجاری هوایی را سرکوب کرد. مهار HDAC تمایز را در ارگانوئیدهای ریوی افزایش رشد یافته نجات داد.

تفسیر:

 در مقابل مفهوم غالب، مطالعه ما نشان می دهد که فارموکولوژی بازسازی کننده با استفاده از مهار موقت مسیر اسید رتینوئیک بدنبال مهار HDAC ممکن است در پیشبرد بازسازی اپی تلیالی ریوی در بافت ریوی بالغ بیمار امیدوار کننده باشد.

EBioMedicine. 2018 Sep 17. pii: S2352-3964(18)30357-8. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.002. [Epub ahead of print]

Retinoic acid signaling balances adult distal lung epithelial progenitor cell growth and differentiation.

Ng-Blichfeldt JP1, Schrik A2, Kortekaas RK2, Noordhoek JA3, Heijink IH3, Hiemstra PS4, Stolk J4, Königshoff M5, Gosens R6.

Abstract

BACKGROUND:

Despite compelling data describing pro-regenerative effects of all-trans retinoic acid (ATRA) in pre-clinical models of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), clinical trials using retinoids for emphysema patients have failed. Crucial information about the specific role of RA signaling in adult rodent and human lung epithelial progenitor cells is largely missing.

METHODS:

Adult lung organoid cultures were generated from isolated primary mouse and human lung epithelial cells, and incubated with pharmacological pathway modulators and recombinant proteins. Organoid number and size were measured, and differentiation was assessed with quantitative immunofluorescence and gene expression analyses.

FINDINGS:

We unexpectedly found that ATRA decreased lung organoid size, whereas RA pathway inhibition increased mouse and human lung organoid size. RA pathway inhibition stimulated mouse lung epithelial proliferation via YAP pathway activation and epithelial-mesenchymal FGF signaling, while concomitantly suppressing alveolar and airway differentiation. HDAC inhibition rescued differentiation in growth-augmented lung organoids.

INTERPRETATION:

In contrast to prevailing notions, our study suggests that regenerative pharmacology using transient RA pathway inhibition followed by HDAC inhibition might hold promise to promote lung epithelial regeneration in diseased adult lung tissue. FUND: This project is funded by the Lung Foundation Netherlands (Longfonds) grant 6.1.14.009 (RG, MK, JS, PSH) and W2/W3 Professorship Award by the Helmholtz Association, Berlin, Germany (MK).

Copyright © 2018 The Authors. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID: 30236449
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان