جستجو
ورود
  25 آبان 1397

  پیش سازهای دوپامینرژیک تمایز یافته از سلول های بنیادی عصبی القایی مشتق از خون علایم مدل موشی بیماری پارکینسون را بهبود می بخشند

تاریخ انتشار: یکشنبه 13 آبان 1397 | امتیاز: Article Rating

سلول های بنیادی عصبی اتولوگ(NSCs) ممکن است منبع امیدوار کننده ای را برای تولید سلول های دوپامینرژیک برای درمان بیماری پارکینسون ارائه کنند. روش ها: با استفاده از ویروس سندای، سلول های تک هسته ای خون محیطی(PBMNCs) به سلول های بنیادی عصبی القایی(iNSCs) بازبرنامه ریزی شدند و سپس در شرایط آزمایشگاهی به نورون های دوپامینرژیک تمایز یافتند. توالی یابی عمقی تمام ژنومی برای یافتن موتاسیون هایی که طی فرایندهای بازبرنامه ریزی و تکثیر تجمع یافته بودند، انچام گرفت. برای یافتت مرحله تمایز سلولی بهینه برای پیوند، سلول های پیش ساز دوپامینرژیک در بازه های زمانی مختلف تمایز بدست آمدند و با پیوند به مغز موش های ذاتا ناقص از نظر ایمنی تست شدند. در نهایت، ایمنی و کارایی پیش سازهای دوپامینرژیک مشتق از iNSCها بوسیله پیوند به استراتوم مدل های موشی پارکینسونی ناقص از نظر ایمنی تست شد. نتایج: iNSCهای مشتق از سلول های تک هسته ای خون محیطی، مشخصه هایی شبیه سلول های بنیادی عصبی جنینی نشان دادند و توانستند در شرایط آزمایشگاهی به طور اختصاصی به نورون های دوپامینرژیک تمایز یابند. داده های توالی یابی شده ثابت کرد که هیچ SNVs، Indels و CNVs طی فرایندهای بازبرنامه ریزی و تکثیر ایجاد نشده است. زمانی که یک بقای پیوند و بلوغ سلولی متعادل ایجاد شد، پیش سازهای دوپامینرژیک بدست آمده بین روزهای 10 و 13 تمایز در شرایط آزمایشگاه، مناسب ترین سلول برای پیوند بودند. دو هفته بعد از پیوند پیش سازهای دوپامینرژیک به مدل های موشی پارکینسون، عملکرد حرکتی موش های پارکینسونی شروع به بهبود یافتن کرد و تا انتهای آزمایش نیز این روند ادامه داشت. هیچ فرا رشد پیوند یا توموری مشاهده نشد و شمار قابل توجهی از نورون های دوپامینرژیک مغز میانی و خاص A9 در ناحیه استراتوم زنده ماندند. جمع بندی: این مطالعه کارایی پیش سازهای دوپامینرژیک مشتق از iNSCها را در مدل موشی دوپامینرژیک نشان داد و لزوم توالی یابی ژنومی و ارزیابی های ایمنی شدید را قبل از هر گونه کاربرد بالینی iNSCها مورد تاکید قرار داد.

Theranostics. 2018 Sep 9;8(17):4679-4694. doi: 10.7150/thno.26643. eCollection 2018.

Dopaminergic precursors differentiated from human blood-derived induced neural stem cells improve symptoms of a mouse Parkinson's disease model.

Yuan Y1,2,3, Tang X1,2,3, Bai YF4, Wang S1,2,3, An J1, Wu Y5, Xu ZD4, Zhang YA1,3, Chen Z1,2,3.

Abstract

Autologous neural stem cells (NSCs) may offer a promising source for deriving dopaminergic (DA) cells for treatment of Parkinson's disease (PD). Methods: By using Sendai virus, human peripheral blood mononuclear cells (PBMNCs) were reprogrammed to induced NSCs (iNSCs), which were then differentiated to dopaminergic neurons in vitro. Whole-genome deep sequencing was performed to search for mutations that had accumulated during the reprogramming and expansion processes. To find the optimal differentiation stage of cells for transplantation, DA precursors obtained at various differentiation time points were tested by engraftment into brains of naïve immunodeficient mice. At last, the safety and efficacy of iNSC-derived DA precursors were tested by transplantation into the striatum of immunodeficient PD mouse models. Results: PBMNC-derived iNSCs showed similar characteristics to fetal NSCs, and were able to specifically differentiate to DA neurons with high efficiency in vitro. The sequencing data proved that no harmful SNVs, Indels and CNVs were generated during the reprogramming and expansion processes. DA precursors obtained between differentiation day 10 to 13 in vitro were most suitable for transplantation when a balanced graft survival and maturation were taken into account. Two weeks after transplantation of DA precursors into mouse PD models, the motor functions of PD mice started to improve, and continued to improve until the end of the experiments. No graft overgrowth or tumor was observed, and a significant number of A9-specific midbrain DA neurons were surviving in the striatum. Conclusion: This study confirmed the efficacy of iNSC-derived DA precursors in a mouse PD model, and emphasized the necessity of genomic sequencing and vigorous safety assessment before any clinical translation using iNSCs.

PMID: 30279731
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان