جستجو
ورود
  25 آذر 1397

  سلول های اندوتلیالی مشتق از iPSCهای مشتق از بیماران تصحیح فنوتیپی بلند مدتی را برای هموفیلی نوع A ارائه می دهد

تاریخ انتشار: یکشنبه 11 آذر 1397 | امتیاز: Article Rating

ما سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) فاقد بیماری مختص بیماران را از سلول های CD34+ خون محیطی تولید کردیم و آن ها را به سلول های اندوتلیالی(ECs) دارای عملکرد ترشح کننده فاکتور VIII یا FVIII تمایز دادیم تا برای رویکردهای ژن و سلول درمانی برای درمان هموفیلی A از آن ها استفاده کنیم. هموفیلی نوع A، یک اختلالا خونی وابسته به X است که بوسیله موتاسیون های F8 تولید می شود. سلول های iPS با استفاده از وکتور لنتی ویروسی حامل ترانس ژن FVIII مشتق شده بوسیله پروموتور خاص اندوتلیالی(VEC) تولید شدند و با استفاده از یک پروتکل بهینه سازی شده به سلول های اندوتلیالی مطلوب تمایز یافتند. سلول های اندوتلیالی بیان کننده FVIII به صورت درون پورتالی به موش های هموفیلی A نول IL2rγ دیابتی غیر چاق شرطی شده با منوکروتالین(NOD) و دچار نقص ایمنی ترکیبی شدید(SCID) پیوند شدند تا یک کبد کایمریک با سلول های اندوتلیالی انسانی دارای عملکرد را تولید کنند. سلول های پیوند شده در امتداد سینوزوئیدهای کبدی تلفیق شده و تکثیر شدند و در دراز مدت فعالیت FVIII درمانی با ثباتی را نشان دادند(6درصد). این نتایج نشان می دهد که فنوتیپ هموفیلی می تواند بوسیله پیوند سلول های اندوتلیالی مشتق از iPSCهای تصحیح شده بیماران هموفیلی فاکتور VIII احیا شود و ثابت می کند که امکان استفاده از استراتژی بازبرنامه ریزی سلولی در سلول های مشتق از بیماران به عنوان یک رویکرد برای ژن درمانی و سلول درمانی هموفیلی A وجود دارد.

Stem Cell Reports. 2018 Nov 3. pii: S2213-6711(18)30435-1. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.10.012. [Epub ahead of print]

Patient-Specific iPSC-Derived Endothelial Cells Provide Long-Term Phenotypic Correction of Hemophilia A.

Olgasi C1, Talmon M1, Merlin S1, Cucci A1, Richaud-Patin Y2, Ranaldo G1, Colangelo D1, Di Scipio F3, Berta GN3, Borsotti C1, Valeri F4, Faraldi F5, Prat M1, Messina M4, Schinco P4, Lombardo A6, Raya A7, Follenzi A8.

Abstract

We generated patient-specific disease-free induced pluripotent stem cells (iPSCs) from peripheral blood CD34+ cells and differentiated them into functional endothelial cells (ECs) secreting factor VIII (FVIII) for gene and cell therapy approaches to cure hemophilia A (HA), an X-linked bleeding disorder caused by F8 mutations. iPSCs were transduced with a lentiviral vector carrying FVIII transgene driven by an endothelial-specific promoter (VEC) and differentiated into bona fide ECs using an optimized protocol. FVIII-expressing ECs were intraportally transplanted in monocrotaline-conditioned non-obese diabetic (NOD) severe combined immune-deficient (scid)-IL2rγ null HA mice generating a chimeric liver with functional human ECs. Transplanted cells engrafted and proliferated in the liver along sinusoids, in the long term showed stable therapeutic FVIII activity (6%). These results demonstrate that the hemophilic phenotype can be rescued by transplantation of ECs derived from HA FVIII-corrected iPSCs, confirming the feasibility of cell-reprogramming strategy in patient-derived cells as an approach for HA gene and cell therapy.

PMID: 30416049
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان