جستجو
ورود
  28 خرداد 1398

  فنوتیپ کردن درون تنی بیماری پارکینسون ارثی با سلول های بنیادی پرتوان القایی انسانی: یک مطالعه اثبات مفهومی

تاریخ انتشار: جمعه 20 اردیبهشت 1398 | امتیاز: Article Rating

بیماری پارکینسون(PD) دومین اختلال مخرب عصبی شایع است. پیش از این ما یک مدل بیماری در ظروف آزمایشگاهی(یک مدل آزمایشگاهی) را با استفاده از سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) مشتق از دو بیمار ناقل موتاسیون p.A53T آلفا سینکولین(αSyn) برای بیماری پارکینسون ایجاد کردیم. بوسیله تمایز هدایت شده، ما مدلی را تولید کردیم که فنوتیپ های مربوط به بیماری مانند تجمع پروتئین، فرا رشد نوریتی مختل شده، نورو-پاتولوژی آکسونی و نواقص سیناپسی را نشان می دهد. در این جا ما فنوتیپ های درون تنی iPSCها که از یک بیمار مشتق شده اند را بعد از پیوند به یک مدل موشی آسیب بررسی کردیم که بوسیله تزریق یک طرفه درون استراتیومی 6- هیدروکسی دوپامین در سوش موشی NOD/SCID سرکوب ایمنی شده ایجاد شده بود. ایمنوهیستوشیمی نشان داد که بر خلاف مشخصه های مربوط به بیماری که سلول های جهش یافته بعد از 70 روز کشت آزمایشگاهی نشان دادند، آن ها زنده مانده و در شرایط درون تنی برای یک دوره پیش از 12 هفته تمایز یافتند. با این حال، برخی از تفاوت ها بین گرافت های مشتق از بیمار و گرافت های مشتق از کنترل(افراد سالم) قابل مشاهده بود که از جمله آن ها افزایش قابل توجه واکنش پذیری ایمنی αSyn بود که ممکن است نشانه ای برای اولین گام به سمت پاتولوژی بود. علاوه براین، به نظر می رسد که گرافت های مشتق از کنترلدر مقایسه با گرافت های پارکینسونی بهتر به درون بافت میزبان ادغام می شوند و انشعابات شان را به نحوی می گسترانند که تماس های بیشتری با استراتیوم میزبان تشکیل می دهند. داده های ما مشخصه های مربوط به بیماری مجزایی را نشان می دهد که سلول های p.A53T در شرایط آزمایشگاهی تکوین می یابند و ممکن است تضعیف شوند یا این که طویل تر شوند تا بعد از پیوند به مغز موش با آن تلفیق شوند. آنالیزهای بیشتر فنوتیپ هایی که سلول های بیمار بعد از یک دوره طولانی تر زمانی بدست می آورند و هم چنین استفاده از کلون های iPSC متعدد از بیماران مختلف باید مطالعه اثبات مفهومی ما را افزایش دهد و شواهد دیگری را برای مدل سازی درون تنی بیماری ارائه کند.

Neurochem Res. 2019 Apr 15. doi: 10.1007/s11064-019-02781-w. [Epub ahead of print]

In Vivo Phenotyping of Familial Parkinson's Disease with Human Induced Pluripotent Stem Cells: A Proof-of-Concept Study.

Zygogianni O1,2, Antoniou N1, Kalomoiri M1, Kouroupi G1, Taoufik E3, Matsas R4.

Abstract

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder. We have previously developed a disease-in-a-dish model for familial PD using induced pluripotent stem cells (iPSCs) from two patients carrying the p.A53T α-synuclein (αSyn) mutation. By directed differentiation, we generated a model that displays disease-relevant phenotypes, including protein aggregation, compromised neurite outgrowth, axonal neuropathology and synaptic defects. Here we investigated the in vivo phenotypes of iPSCs, derived from one patient, after transplantation in a lesion mouse model established by unilateral intrastriatal 6-hydroxydopamine injection in the immunosuppressed NOD/SCID strain. Immunohistochemistry revealed that despite the disease-related characteristics that mutant cells displayed when maintained up to 70 days in vitro, they could survive and differentiate in vivo over a 12-week period. However, some differences were noted between patient-derived and control grafts, including a significant rise in αSyn immunoreactivity that might signal a first step towards pathology. Moreover, control-derived grafts appeared to integrate better than PD grafts within the host tissue extending projections that formed more contacts with host striatal neurons. Our data suggest that the distinct disease-related characteristics which p.A53T cells develop in vitro, may be attenuated or take longer to emerge in vivo after transplantation within the mouse brain. Further analysis of the phenotypes that patient cells acquire over longer periods of time as well as the use of multiple iPSC clones from different patients should extend our current proof-of-concept study and provide additional evidence for in vivo disease modeling.

PMID: 30989481
ثبت امتیاز
تبلیغات
تبلیغات
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان