نقش بیان ترومبومدولین روی سلول های بنیادی خون ساز

تاریخ انتشار: شنبه 11 آبان 1398 | امتیاز: Article Rating

پیشینه:

 فعال شدن گیرنده فعال شونده با پروتئاز1(PAR1) بوسیله ترومبین یا پروتئین C فعال شده(aPC) به طور افتراقی خفتگی و احتباس سلول های بنیادی خون ساز مغز استخوان(HSC) را تنظیم می کند. سلول های بنیادی خون ساز موش Thbd، PAR1 و EPCR را بیان می کنند که نشان دهنده این است که سلول های بنیادی خون ساز خفتگی را در رویکرد مستقل شبه سلولی حفظ می کنند که به دلیل متصل شدن ترومبین موجود در ریز محیط به Thbd، فعال شدن پروتئین C متصل شده به EPCR بوسیله کمپلکس ترومبین- Thbd و فعال شدن بعدی PAR1 بوسیله کمپلکس aPC-EPCR است.

هدف:

 تعیین نقش بیان Thbd روی سلول های بنیادی خون ساز برای حفظ خفتگی سلول های بنیادی و احتباس مغز استخوان تحت شرایط هموستازی

روش:

عملکرد سلول های بنیادی خون ساز در موش با نقصان Thbd کاملاً سازنده یا موقتی کنترل شده بوسیله فلوسایتومتری، سنجش عملکردی و پروفایل کردن RNA تک سلولی آنالیز شد.

نتایج:

Thbd در موش(نه سلول های بنیادی خون ساز انسانی)، پیش سازها و سلول های B نابالغ بیان شد. بیان اندوتلیوم عروقی در مغز استخوان انسانی حفظ شد. موش با نقص Thbd سازنده دارای پروفایل خون محیطی طبیعی، مورفولوژی تغییر یافته مغز استخوان، تعداد کاهش یافته پیش سازها و سلول های B نابالغ، خون سازی خارج مدولای بارز، فراوانی افزایش یافته سلول های بنیادی خون ساز و بنیادینگی سلول های بنیادی خون ساز تعریف شده به صورت رونویسی تغییر یافته به صورت حاشیه ای بود. آزمایش های پیوندی پیوند تقریبا نرمال و توانایی جمعیت دار شدن مجدد سلول های بنیادی خونساز ناقص از نظر Thbd بود. مکمل aPC تراریخته هیستوپاتولوژی مغز استخوانی و فراوانی سلول های بنیادی خون ساز را طبیعی کرد و بنیادینگی رونویسی را تا حدی احیا کرد اما اثری روی پیش سازهای سلول های B و خون سازی خارج مدولا نداشت. فرسایش ژن Thbd کنترل شده به صورت موقتی در موش بالغ منجر به ناهنجاری های بالا نشد.

جمع بندی:

بیان Thbd روی سلول های بنیادی و پیش ساز خون ساز اثر کمی روی خون سازی هموستازیک در موش دارد که این امر در انسان حفظ نشده است.

J Thromb Haemost. 2019 Oct 19. doi: 10.1111/jth.14663. [Epub ahead of print]

Role of Thrombomodulin expression on hematopoietic stem cells.

Basu S1, Liang HPH1, Hernandez I1, Zogg M1, Fields B1, May J1, Ogoti Y1, Wyseure T2, Mosnier LO2, Burns RT1, Carlson K1,3, Weiler H1,4.

Abstract

BACKGROUND:

Activation of protease-activated receptor 1 (PAR1) by either thrombin or activated protein C (aPC) differentially regulate the quiescence and bone marrow (BM) retention of hematopoietic stem cells (HSC). Murine HSC co-express Thbd, PAR1, and EPCR, suggesting that HSC sustain quiescence in a quasi-cell autonomous manner; due to the binding of thrombin present in the microenvironment to Thbd, activation of EPCR-bound protein C by the thrombin-Thbd-complex, and subsequent activation of PAR1 by the aPC-EPCR complex.

OBJECTIVE:

To determine the role of Thbd expression on HSC for sustaining stem cell quiescence and BM retention under homeostatic conditions.

METHODS:

HSC function was analyzed in mice with constitutive or temporally controlled complete Thbd-deficiency by flow cytometry, functional assays, and single cell RNA profiling.

RESULTS:

Thbd was expressed in mouse, but not human HSC, progenitors, and immature B cells. Expression in vascular endothelium was conserved in humans BM. Mice with constitutive Thbd deficiency had a normal peripheral blood profile, altered BM morphology, reduced numbers of progenitors and immature B-cells, pronounced extramedullary hematopoiesis, increased HSC frequency and marginally altered transcriptionally defined HSC stemness. Transplantation experiments indicated near normal engraftment and repopulating ability of Thbd-deficient HSC. Transgenic aPC supplementation normalized BM histopathology and HSC abundance, and partially restored transcriptional stemness, but had no effect on B cell progenitors and extramedullary hematopoiesis. Temporally controlled Thbd gene ablation in adult mice did not cause the above abnormalities.

CONCLUSION:

Thbd expression on HSPC has minor effects on homeostatic hematopoiesis in mice, and is not conserved in humans.

PMID: 31628891
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان