پیام رسانی سونیک هج هاگ القا شده با هیپوکسی بنیادینگی، گذار اپی تلیالی به مزانشیمی و تهاجم سرطانی را کلانژیوکارسینوما تنظیم می کند

تاریخ انتشار: جمعه 08 آذر 1398 | امتیاز: Article Rating

فعال سازی نابجای مسیر سونیک هج هاگ(SHH) در انواع سرطان ها از جمله کلانژیوکارسینوماها(CC) دخیل است؛ با این حال، فاکتورهای اثر گذار هنوز ناشناخته است. علاوه براین، مشخص شده است که هیپوکسی درون توموری در مقاومت درمانی از طریق اثرات تعدیل کنندگی روی مسیرهای مختلف مشارکت می کند. در این مطالعه ما ارتباط بین هیپوکسی و فعال شدن مسیر SHH و اثر این ارتباط روی بنیادینگی سرطان و گذار اپی تلیالی به مزانشیمی(EMT) طی کلانژیوکارسینوژنز بررسی کردیم. هیپوکسی فعال شدن مسیر SHH را افزایش داد که بوسیله سطح SHH‌و SMO افزایش یافته و جابجایی هسته ای GL1 تقویت شد، جایی که خاموش شدن HIF-1α  تنظیم افزایشی SHH را مختل کرد. هم چنین هیپوکسی بیان فاکتورهای رونویسی سلول های بنیادی سرطانی(NANOG،‌Oct4 و SOX2CD33‌ئ مارکرهای EMT ( N-کادهرین، ویمنتین) را تقویت کردو به موجب آن از تهاجم حمایت کرد. درمان به سیکلوپامین فعال شدن مسیر SHH القا شده با هیپوکسی را سرکوب کرد و به دنبال آن تهاجم را بوسیله تنظیم کاهشی بیان فاکتورهای رونویسی سلول های بنیادی سرطانی، CD133 و EMT کاهش داد. آپوپتوز ناشی از سیکلوپامین در سلول های کلانژیوکارسینومایی تحت هیپوکسی نشان می دهد که فعال شدن مسیر SHH ناشی از هیپوکسی اثرات تعدیل کننده ای روی پیشرفت کلانژیوکارسینوما دارد. بنابراین، پیام رسانی SHH به عنوان هدفی برای درمان کلانژیوکارسینوما پیشنهاد می شود که به شیمی درمانی استاندارد مقاوم است.

Exp Cell Res. 2019 Oct 18:111671. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111671. [Epub ahead of print]

Hypoxia induced Sonic Hedgehog signaling regulates cancer stemness, epithelial-to-mesenchymal transition and invasion in cholangiocarcinoma.

Bhuria V1, Xing J1, Scholta T1, Bui KC1, Nguyen MLT1, Malek NP1, Bozko P2, Plentz RR3.

Abstract

Aberrant activation of Sonic Hedgehog (SHH) pathway has been implicated in a variety of cancers including cholangiocarcinoma (CC); however, the influencing factors are still unknown. Additionally, intratumoral hypoxia is known to contribute towards therapeutic resistance through modulatory effects on various pathways. In this study, we investigated the relationship between hypoxia and SHH pathway activation and the effect of this interplay on cancer stemness and epithelial-to- mesenchymal transition (EMT) during cholangiocarcinogenesis. Hypoxia promoted SHH pathway activation, evidenced by upregulated SHH and SMO levels, and enhanced glioma-associated oncogene homolog 1 (GLI1) nuclear translocation; whereas silencing of HIF-1α impaired SHH upregulation. Hypoxia also enhanced the expression of cancer stem cell (CSC) transcription factors (NANOG, Oct4, SOX2), CD133 and EMT markers (N-cadherin, Vimentin), thereby supporting invasion. Cyclopamine treatment suppressed hypoxia induced SHH pathway activation, consequently reducing invasiveness by downregulating the expression of CSC transcription factors, CD133 and EMT. Cyclopamine induced apoptosis in CC cells under hypoxia, suggesting that hypoxia induced activation of SHH pathway has modulatory effects on CC progression. Therefore, SHH signaling is proposed as a target for CC treatment, which is refractory to standard chemotherapy.

PMID: 31634481
ثبت امتیاز
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان