پیش سازهای دوپامینرژیک مشتق از iPSCs اتولوگ انسانی عملکرد حرکتی را در مدل های بیماری پارکینسون احیا می کنند

تاریخ انتشار: دوشنبه 26 خرداد 1399 | امتیاز: Article Rating

بیماری پارکینسون(PD) یک اختلال مخرب عصبی مرتبط با از دست رفتن دوپامین مخطط است که در ادامه با تخریب نورون های دوپامین مغزی میانی(mDA) در جسم سیاه همراه است و در این میان پیوند سلولی را به یک استراتژی درمانی امیدوار کننده تبدیل می کند. برای ایجاد سلول درمانی اتولوگ مبتنی بر سلول های بنیادی پرتوان القایی انسانی(hiPSC-based)، ما پلت فرمی از تکنیک ها را برای تولید پیش سازهای mDA به عنوان یک محصول درمانی بی خطر و موثر گزارش می کنیم. ابتدا با ترکیب میکروRNAهای تنظیم کننده متابولیسم با فاکتورهای بازبرنامه ریزی کننده، ما یک روش را ایجاد کردیم که به طور موثری iPSCs با درجه بالینی را تولید می کند که این امر با حفظ یکپارچگی ژنومی و پتانسیل پرتوانی انکارناپذیر مشخص شد. سپس، ما یک روش تمایز برون تنی را برای تولید سلول های mDA سالم و دارای عملکرد در یک وریکرد مقیاس پذیر ایجاد کردیم. سوما، ما یک روش شیمیایی را ایجاد کردیم که به طور بی خطری سلول های تمایز نیافته را از محصول نهایی حذف می کند. بنابراین، سلول های دوپامینرژیک، سطوح بالایی از مارکرهای مشخصه mDA را بیان می کنند، دوپامین را تولید و ترشح می کنند و مشخصه های الکتروفیزیولوژیک مربوط به سلول های mDA را نشان می دهند. پیوند این سلول ها به مدل های جونده بیماری پارکینسون، عملکرد حرکتی را قویا احیا کرد و موجب عصب زایی مجدد مغز میزبان شد، در حالی که هیچ اثری از تشکیل تومور و پراکنش سلول های ایمپلنت شده را نشان نداد. ما پیشنهاد می کنیم که این پلت فرم برای استفاده موفقیت آمیز سلول درمانی اتولوگ شخصی برای بیماری پارکینسونی مناسب است.

J Clin Invest . 2020 Feb 3;130(2):904-920. doi: 10.1172/JCI130767.

Human Autologous iPSC-derived Dopaminergic Progenitors Restore Motor Function in Parkinson's Disease Models

Bin Song  1   2 Young Cha  1   2 Sanghyeok Ko  1   2 Jeha Jeon  1   2 Nayeon Lee  1   2 Hyemyung Seo  1   2   3 Kyung-Joon Park  1 In-Hee Lee  4   5 Claudia Lopes  1   2 Melissa Feitosa  1   2 María José Luna  1   2 Jin Hyuk Jung  1   2 Jisun Kim  1   2   3 Dabin Hwang  1   2 Bruce M Cohen  1 Martin H Teicher  1 Pierre Leblanc  1   2 Bob S Carter  6 Jeffrey H Kordower  7 Vadim Y Bolshakov  1 Sek Won Kong  4   5 Jeffrey S Schweitzer  6 Kwang-Soo Kim  1   2

Abstract

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated with loss of striatal dopamine, secondary to degeneration of midbrain dopamine (mDA) neurons in the substantia nigra, rendering cell transplantation a promising therapeutic strategy. To establish human induced pluripotent stem cell-based (hiPSC-based) autologous cell therapy, we report a platform of core techniques for the production of mDA progenitors as a safe and effective therapeutic product. First, by combining metabolism-regulating microRNAs with reprogramming factors, we developed a method to more efficiently generate clinical-grade iPSCs, as evidenced by genomic integrity and unbiased pluripotent potential. Second, we established a "spotting"-based in vitro differentiation methodology to generate functional and healthy mDA cells in a scalable manner. Third, we developed a chemical method that safely eliminates undifferentiated cells from the final product. Dopaminergic cells thus express high levels of characteristic mDA markers, produce and secrete dopamine, and exhibit electrophysiological features typical of mDA cells. Transplantation of these cells into rodent models of PD robustly restores motor function and reinnervates host brain, while showing no evidence of tumor formation or redistribution of the implanted cells. We propose that this platform is suitable for the successful implementation of human personalized autologous cell therapy for PD.

PMID: 31714896
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان