سلول های بنیادی خون ساز و ژن درمانی نوروپاتولوژی اولیه و رفتار در موش¬های مبتلا به موکوپلی ساکاریدوسیس IIIA را تصحیح می کنند

تاریخ انتشار: شنبه 30 اردیبهشت 1391 | امتیاز: Article Rating

سلول­های بنیادی خون ساز و ژن درمانی نوروپاتولوژی اولیه و رفتار در موش­های مبتلا به موکوپلی­ساکاریدوسیس IIIA را تصحیح می­کنند

Langford-Smith A, Wilkinson FL, Langford-Smith KJ, Holley RJ, Sergijenko A, Howe SJ, Bennett WR, Jones SA, Wraith J, Merry CL, Wynn RF, Bigger BW

 

 

Molecular Therapy, 2012

خلاصه

موکوپلی­ساکاریدوسیس IIIA (MPS IIIA یا بیماری Sanfilippo)، یک بیماری نورودژنراتیو است که بر اثر نقص در آنزیم لیزوزومی تجزیه کننده­ی هپارین سولفات (HS) به نام سولفامیداز (SGSH) ایجاد می­شود. بچه­های مبتلا علائمی مانند ناهنجاری­های شدید رفتاری، اختلال در خواب و تحلیل پیشرونده­ی اعصاب را نشان می­دهند که منجر به مرگ آن­ها در دهه­ی دوم زندگی می­گردند. یک بیماری نورودژنراتیو مشابه به نام MPS I که با تجمع HS همراه است، به طور موفقیت آمیزی با پیوند سلول­های بنیادی خون ساز (HSCT) درمان می­شود اما این درمان برای MPS IIIA بی تاثیر است. ما HSCT در موش­های MPS IIIA با استفاده از سلول­های دهنده­ای که در شرایط ex vivo با وکتور لنتی­ویروس بیان کننده­ی SGSH (LV-WT-HSCT) آلوده شدند را با پیوند سلول­های دهنده طبیعی (WT-HSCT) یا سلول­های MPS IIIA حاوی وکتور لنتی­ویروسی بیان­کننده­ی SGSH (LV-IIIA-HSCT)، مقایسه کردیم. LV-WT-HSCT منجر به فعالیت 10 درصدی آنزیم طبیعی مغز شد که نزدیک به سطح HS مغزی و گانگلیوزیدهای GM2 بود و باعث بهبود قابل توجهی در نوروفیلامنت­ها و اصلاحات رفتاری گردید. WT-HSCT و LV-IIIA-HSCT، هر دو باعث بهبود گانگلیوزیدهای GM2 و نوروفیلامنت­ها شدند اما تاثیر کمی را در کاهش سطح HS یا بهبود سولفاسیون HS غیرطبیعی نشان دادند درحالیکه بر روی رفتار تاثیر قابل توجهی نداشتند. این نتایج پیشنهاد می­کنند که HS ممکن است نقش مهم­تری در آسیب عصبی داشته باشد تا بر روی گانگلیوزیدهای GM2 یا تشکیل نوروفیلامنت­ها. این اطلاعات شواهد محکمی را در تایید کارایی روش ژن درمانی در ترکیب با WT-HSCT برای اصلاح آسیب­های عصبی در بیماری MPS IIIA ارائه می­دهد؛ این درحالی است که روش­های سنتی پیوند بی اثر هستند.

 

Mol Ther. 2012 May 1. doi: 10.1038/mt.2012.82. [Epub ahead of print]

Hematopoietic Stem Cell and Gene Therapy Corrects Primary Neuropathology and Behavior in Mucopolysaccharidosis IIIA Mice

 

Abstract

Mucopolysaccharidosis IIIA (MPS IIIA or Sanfilippo disease) is a neurodegenerative disorder caused by a deficiency in the lysosomal enzyme sulfamidase (SGSH), catabolizing heparan sulfate (HS). Affected children present with severe behavioral abnormalities, sleep disturbances, and progressive neurodegeneration, leading to death in their second decade. MPS I, a similar neurodegenerative disease accumulating HS, is treated successfully with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) but this treatment is ineffectual for MPS IIIA. We compared HSCT in MPS IIIA mice using wild-type donor cells transduced ex vivo with lentiviral vector-expressing SGSH (LV-WT-HSCT) versus wild-type donor cell transplant (WT-HSCT) or lentiviral-SGSH transduced MPS IIIA cells (LV-IIIA-HSCT). LV-WT-HSCT results in 10% of normal brain enzyme activity, near normalization of brain HS and GM2 gangliosides, significant improvements in neuroinflammation and behavioral correction. Both WT-HSCT and LV-IIIA-HSCT mediated improvements in GM2 gangliosides and neuroinflammation but were less effective at reducing HS or in ameliorating abnormal HS sulfation and had no significant effect on behavior. This suggests that HS may have a more significant role in neuropathology than neuroinflammation or GM2 gangliosides. These data provide compelling evidence for the efficacy of gene therapy in conjunction with WT-HSCT for neurological correction of MPS IIIA where conventional transplant is ineffectual

   

ثبت امتیاز
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان