به گزارش بنیان، محققان چینی در بخش تحقیقات سلول‌های بنیادی با همکاری آزمایشگاه سلامت باروری و ژنتیک و همچنین بیمارستان زنان و زایمان پکن، نتایج اثربخشی از درمان با سلول‌های بنیادی بافت بندناف برای بازگرداندن باروری و نجات اندام‌های تولیدمثلی زنان از اثرات پیری به دست آوردند. این بررسی بر روی موش‌های پیر و آسیب دیده از شیمی‌درمانی انجام شد.    

نقش سن در باروری زنان

ناباروري يكي از مشكلات فردي و اجتماعي است كه صرف هزينه‌هاي گزافي را جهت درمان طلب كرده و مي‌تواند باعث از هم گسيختگي ثبات خانواده گردد. پيشرفت روش‌هاي باروري جايگزين خصوصاً طي دهه اخير، ايجاد بارداري را در زنان با سنین بالا و دارای مشکلات ناباروری امكان‌پذير ساخته است. باروری زنان در واقع توانایی تولید تخمک‌ به منظور دستیابی به لقاح و بارداری است و این ویژگی با سن، بیماری‌ها، محیط و فشار اجتماعی مختل می‌شود. با این حال، هیچ درمان مؤثری که توانایی باروری زنان را حفظ کند، وجود ندارد. سن یکی از مهمترین عواملی است که بر عملکرد باروری زنان تأثیر می‌گذارد و به عبارتی قدرت باروری زنان را تعیین می‌کند. در سال‌های اخیر فرزندآوری به طور روز افزونی به تعویق افتاده که منجر به افزایش تقاضا برای حفظ باروری تا هر زمان که ممکن باشد، گردیده است. زنان با سنین بالا به علت پایین بودن ذخیرۀ فولیکول اولیۀ خود به راحتی نارسایی کامل تخمدان را تجربه می‌کنند. در همین حال، با افزایش ناهنجاری‌های ژنوم هسته‌ای ناشی از افزایش سن، کیفیت تخمک‌ها کاهش می‌یابد. در سن 30-25 سالگی، احتمال بارداری خود به خودی نه تنها شروع به کاهش یافتن می‌کند، بلکه عوارض بالینی سندرم یائسگی نیز کیفیت زندگی زنان را مختل ‌می‌سازد. سندرم یائسگی که با پدیده‌های وازوموتور (گرگرفتگی و تعریق شبانه) و علائم روان‌تنی (اضطراب، احساس فشار و افسردگی) همراه است، تهدیدی برای سلامت جسمی و روحی زنان است. علاوه بر این، روند جهانی به تعویق انداختن زایمان منجر به افزایش غیرارادی بی‌فرزندی می‌شود، که این مسأله عمدتاً به دلیل کاهش کیفیت اندام‌های تولید‌مثل زنان در ارتباط با افزایش سن می‌باشد. گزارش شده است که تعداد زنان نابارور با سنین باروری بالا (بالای 40 سال) در ایالات متحده از سال 2003 تا 2009، از 9 درصد تا 41 درصد افزایش داشته است. در چین نیز به دلیل آغاز سیاست دو فرزندی، جمعیت زنان باردار با سنین باروری بالا، روز به روز در حال افزایش است. بر اساس گزارش ملی نظارت بر سلامت مادر و کودک، 17.13 درصد از زنان باردار در چین در سال 2017 در سن بالای بارداری بودند، در حالی که این نسبت در سال 2014 تنها 8.4 درصد بود. بنابراین حفظ توانایی باروری طولانی مدت در زنان از جمله نیازهای فعلی آنها است. از سوی دیگر، چنانکه زنان به پایان عمر باروری (در اواسط چهل سالگی) می‌رسند؛ میزان ابتلا به سرطان به طور چشمگیری از تقریباً 1 در 10000، به 1 در 300 افزایش می‌یابد. شیمی‌درمانی می‌تواند منجر به ناباروری برگشت‌ناپذیر در زنان شود و تقریباً 80 درصد از زنان مبتلا به سرطان پس از شیمی‌درمانی، با نارسایی زودرس تخمدان (POI) مواجه می‌شوند. POI در نتیجۀ ضعف و از کارافتادگی فولیکول‌های تخمدان می‌تواند باعث ناباروری شود. با این حال، هیچ درمان مؤثری برای حفظ باروری زنان وجود ندارد.

روش‌های متداول برای درمان ناباروری

کلومیفن سیترات (CC) در گذشته به طور گسترده برای اختلالات تخمک‌گذاری مورد استفاده قرار می‌گرفت. درمان‌های مدرن ناباروری ناشی از اختلالات تخمک‌گذاری، شامل روش القاء تخمک‌گذاری، لقاح تخمک در شرایط آزمایشگاهی، اهدای تخمک و بارداری جایگزین است. اگرچه روش‌های فوق در بازگرداندن باروری بیماران مبتلا به کاهش عملکرد تخمدان مفید هستند، اما نمی‌توانند عملکرد تخمدان را به طور اساسی بازیابی کنند و این درمان‌ها ممکن است به نوبۀ خود واکنش‌ها و عوارض جانبی مختلفی ایجاد کنند. با مطالعۀ عمیق سلول‌های بنیادی مزانشیمی، دانشمندان دریافتند که این سلول‌ها ممکن است به یک ابزار بالقوه جدید برای درمان اختلالات تخمدان و بازگرداندن باروری تبدیل شوند.

سلول‌های بنیادی مزانشیمی بافت بندناف(hUC-MSCs)؛ روش درمانی جدید برای حفظ باروری در زنان

در سال 2005، تیم Johnson دریافتند که مغز استخوان پیوند زده شده در تخمدان موش‌ها پس از شیمی‌درمانی، می‌تواند تخمک‌ها را درمان کند. از آن زمان‌، برای درمان ناباروری زنان، محققان از سلول‌های بنیادی مزانشیمی بافت‌های مختلف مثل بافت چربی، آندومتر، سلول‌های بنیادی مایع آمنیوتیک، جفت و خون بندناف استفاده کردند که روش‌های جدیدی را برای حفظ باروری زنان ارائه می‌دهند. برخی مطالعات گزارش کرده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند به سلول‌های گرانولوزا تمایز یابند و آپوپتوز آنها را کاهش دهند، به طوری که این سلول‌ها قادر خواهند بود عملکرد تخمدان را در زنان پس از شیمی‌درمانی بهبود بخشند. اخیراً، سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق بهبود عملکرد تخمدان و ترمیم رحم آسیب دیده به عنوان ابزاری برای حفظ باروری زنان توانسته‌اند توجه زیادی را معطوف خود سازند. سلول‌های استرومایی مزانشیمی (MSCs) سلول‌های بنیادی بالغ چند توانی هستند که دارای ویژگی‌های تنظیم‌کنندگی قوی سیستم ایمنی؛ از جمله توانایی مهار بلوغ مونوسیت‌ها، کاهش دگرانوله شدن ماست‌سل‌ها و جلوگیری از تکثیر سلول‌های B هستند. MSCs همچنین می‌توانند خود را بازسازی نمایند، دارای پتانسیل تمایزی چندگانه هستند و عوامل پاراکراینی تولید می‌کنند که دارای ویژگی‌های ضد آپوپتوزی، ضد التهابی و آنتی اکسیدانی است که در ترمیم بافت‌های آسیب دیده نقش دارند. گزارش شده است که سلول‌های بنیادی مزانشیمی میکرووزیکول‌های حاوی پروتئین، mRNA و چربی‌های فعال را آزاد می‌کنند که اثر محافظتی بر روی بافت‌ها و تحریک ترمیم بافت‌‎ دارد. به دلیل ویژگی‌های اشاره شده در فوق، سلول‌های بنیادی مزانشیمی با موفقیت در درمان‌های مبتنی بر سلول از جمله در درمان سندرم آشرمن، سرطان کبد، اسکلروز سیستمیک، آزو اسپرمی، اولیگو اسپرمی و دیابت نوع اول استفاده می‌شوند. در بررسی حاضر، سلول‌های مزانشیمی بافت بندناف برای ترمیم بافت تناسلی موش‌های ماده هم در موش‌های پیر و هم موش‌های آسیب دیده از شیمی‌درمانی استفاده شد. تولیدمثل زنان نیازمند عملکرد صحیح تخمدان، لوله فالوپ و رحم است، بنابراین محققان اثربخشی hUC-MSCs را در بهبود و بازسازی این اندام‌ها مورد ارزیابی قرار دادند که این اثربخشی ممکن است به درمانی بالقوه برای حفظ باروری زنان تبدیل شود.

روش بررسی

در این مطالعه ابتدا دو گروه موش ایجاد گردید: موش‌های پیر (38-37 هفته سن) و موش‌های آسیب دیده از شیمی‌درمانی. به عبارت دیگر از 60 موش مورد مطالعه، 20 موش در گروه کنترل و 40 موش در گروه آزمایش قرار داده شدند. در گروه آزمایش هم 20 موش با busulfan و cyclophosphamide به صورت داخل صفاقی شیمی‌درمانی شدند. یک هفته بعد از شیمی‌درمانی تعداد 10⁶×2 سلول hUC-MSCs در پاساژ هفتم از طریق ورید دم به موش‌ها تزریق شد. از سوی دیگر، 20 موش ماده در گروه آزمایش با 38 هفته سن قرار داده شد و متعاقباً به آنها نیز تعداد 10⁶×2 سلول پیوند زده شد. پس از تیمار، اثر MSCs بر روی تخمدان، لوله‌های فالوپ و رحم با آنالیز سطح هورمون‌های غدد جنسی و همچنین بررسی مورفولوژیکی و تجزیه و تحلیل‌های آماری مورد ارزیابی قرار گرفت.

موفقیت پیوند سلول‌های بنیادی بافت بندناف در بهبود و بازسازی بافت‌های تولیدمثلی و بازگرداندن باروری

تأثیر سلول‌های بنیادی مزانشیمی روی تخمدان‌ها، لوله‌های فالوپ و رحم با آنالیز سطح هورمون‌های غدد جنسی و انجام آنالیزهای مورفولوژیکی و آماری مورد بررسی قرار گرفت. سطح هورمون استرادیول (E2) و هورمون تحریک کنندۀ فولیکول (FSH) پس از پیوند hUC-MSCs در موش‌های مسن و موش‌های شیمی درمانی شده، بهبود قابل توجهی را نشان داد، که در واقع پاسخی به بهبود عملکرد تخمدان بود. درمان سلول‌های بنیادی در موش‌های پیر و یا موش‌های شیمی‌درمانی شده همچنین باعث افزایش تعداد فولیکول‌های اولیه، فولیکول‌های در حال رشد و فولیکول‌های از پیش تخمک‌گذاری شده در تخمدان موش‌ها شد. علاوه بر این، مشخص شد که سلول‌های بنیادی مورفولوژی لوله‎های رحمی و رحم را از طریق مکانیسم‌هایی مانند بازسازی مژک (cilia regeneration) در لوله‌های فالوپ و همچنین اصلاح غدد و پرزهای کوریونی بافت آندومتر در رحم نجات می‌دهند. بنابراین، پیشنهاد گردیدکه hUC-MSCs نه تنها می‌تواند عملکرد تخمدان را بهبود بخشد، بلکه می‌تواند باعث بازسازی لوله‌های رحمی و رحم در موش‌ها نیز شود.

پایان مطلب/

پانوشت:

وازوموتور: اعصاب تنگ کننده و گشاد کنندۀ رگ‌ها

اختلال روان‌تنی یا اختلال سایکوسوماتیک: به صورت اختلال بدنی که تحت تأثیر ذهن قرار دارد یا در شدیدترین حالت، توسط ذهن ایجاد می‌شود، تعریف شده‌است. اختلال‌های روان‌تنی، شامل اختلال‌هایی است که در آن‌ها نشانه‌ها مستقیماً مربوط به آسیب مغزی یا وجود یک وضع غیرعادی در محیط زیست شیمایی مغز است.

سندرم آشرمن: بیماری نادری است که با چسبندگی یا فیبروز آندومتر رحم مشخص می‌شود که اغلب بدنبال کورتاژ رحم ایجاد می‌گردد و یا ممکن است ناشی از جراحی‌های داخل رحمی باشد.

سلول گرانولوزا: یا سلول فولیکولار سلولی سوماتیک است که ارتباط نزدیکی با تخمک در حال رشد پستانداران دارد و اطراف آن را احاطه کرده است. به عبارت دیگر، اووسیت اولیه توسط یک لایه از سلول‌های فولیکول مسطح  احاطه می‌شود که به این لایۀ سلولی Pregranulosa و به مجموع این دو ( اووسیت اولیه و لایه پره‌گرانولوزا) فولیکول ابتدایی (primordial follicle) گفته می‌شود .

busulfan و :cyclophosphamide داروهایی هستند که در شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند.

Refrences:

1. Chang, Z., et al., Mesenchymal Stem Cells in Preclinical Infertility Cytotherapy: A Retrospective Review. Stem Cells International, 2021. 2021.
2. Rungsiwiwut, R., P. Virutamasen, and K. Pruksananonda, Mesenchymal stem cells for restoring endometrial function: An infertility perspective. Reproductive Medicine and Biology, 2021. 20(1): p. 13-19.
3. Liu, Q., et al., The effects of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation on female fertility preservation in mice. Current Gene Therapy, 2021.
4. Kadam, P., et al., Does co-transplantation of mesenchymal and spermatogonial stem cells improve reproductive efficiency and safety in mice? Stem cell research & therapy, 2019. (1): p. 1-10.
5. Liao, W., et al., Therapeutic effect of human umbilical cord mesenchymal stem cells on tubal factor infertility using a chronic salpingitis murine model. Archives of gynecology and obstetrics, 2019. 2): p. 421-429.
6. Liu, F., et al., Hyaluronic acid hydrogel integrated with mesenchymal stem cell‐secretome to treat endometrial injury in a rat model of Asherman's syndrome. Advanced healthcare materials, 2019. 8(14): p. 1900411.
7. Yang, Z., et al., Therapeutic effects of human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived microvesicles on premature ovarian insufficiency in mice. Stem cell research & therapy, 2019. 1): p. 1-12.
8. Zhang, H., et al., Effects of hPMSCs on granulosa cell apoptosis and AMH expression and their role in the restoration of ovary function in premature ovarian failure mice. Stem cell research & therapy, 2018. 9(1): p. 1-12.