سیگنالینگ FAK در سرطان انسان به عنوان هدفی برای درمان

تاریخ انتشار: یکشنبه 27 مهر 1393 | امتیاز: Article Rating

کیناز چسبندگی کانونی (FAK) یک تنظیم کننده کلیدی گیرنده فاکتوررشد و سیگنال های واسطه اینتگرین است که فرآیندهای اساسی در سلول های طبیعی و سرطانی را از طریق فعالیت کینازی و عملکرد ساختاری خود کنترل می کند. افزایش بیان و فعالیت FAK در سرطان اولیه و متاستاتیک بسیاری از بافت ها رخ می دهد، و اغلب با نتایج بالینی ضعیف مرتبط بوده وFAK  را به عنوان یک شاخص بالقوه از رشد و متاستاز تومور برجسته می کند. در واقع، داده های حاصل از کشت سلولی و مدلهای حیوانی سرطان شواهد قوی ارائه می کند مبنی بر اینکه FAK  سبب پیشبرد بدخیمی با تنظیم پتانسیل تومورزایی و متاستاز از طریق شبکه های سیگنالینگ بسیار هماهنگ می شود که طیف متنوعی از فرایندهای سلولی از جمله: بقای سلولی، تکثیر، مهاجرت، تهاجم، انتقال اپیتلیال- مزانشیمی، رگ زایی و تنظیم فعالیت سلول های بنیادی سرطانی را هماهنگ می کند. چنین نقش اساسی در هماهنگی ویژگی های بدخیمی نشان می دهد که FAK یک هدف بالقوه برای درمان سرطان است. در حالی که هدف قرار دادن دارویی عملکرد ساختاری FAK هنوز در مراحل اولیه توسعه است، تعدادی از مولکول های کوچک مبتنی بر مهار کننده های تیروزین کینازی FAK اکنون تحت آزمایش های پیش بالینی و بالینی قرار دارند. به طور خاص، PF-00562271،VS-4718  و VS-6063 فعالیت های بالینی امیدوار کننده ای را در بیماران مبتلا به سرطان های جامد انتخاب شده نشان می دهند. تست بالینی عوامل  هدف قراردهنده FAK با اجرای نشانگرهای زیستی با پاسخ قابل پیش بینی، از قبیل نقص مرلین برای VS-4718 در مزوتلیوما، ممکن است به بهبود نتایج بالینی برای بیماران مبتلا به سرطان کمک کند. دراین مقاله، ما دانش کنونی درمورد سیگنالینگ FAK در سرطان های انسانی و پیشرفت های اخیر درتولید و کاربرد بالینی عوامل دارویی هدف قرار دهنده FAK  را مورد بررسی قرار می دهیم.

Pharmacol Ther. 2014 Oct 11. pii: S0163-7258(14)00187-9. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.10.001.

FAK Signaling in Human Cancer as a Target for Therapeutics.

Lee BY1Timpson P2Horvath LG3Daly RJ4.

 

Abstract

Focal adhesion kinase (FAK) is a key regulator of growth factor receptor- and integrin-mediated signals, governing fundamental processes in normal and cancer cells through its kinase activity and scaffolding function. Increased FAK expression and activity occurs in primary and metastatic cancers of many tissue origins, and is often associated with poor clinical outcome, highlighting FAK as a potential determinant of tumor development and metastasis. Indeed, data from cell culture and animal models of cancer provide strong lines of evidence that FAK promotes malignancy by regulating tumorigenic and metastatic potential through highly-coordinated signaling networks that orchestrate a diverse range of cellular processes, such as cell survival, proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenchymal transition, angiogenesis and regulation of cancer stem cell activities. Such an integral role in governing malignant characteristics indicates that FAK represents a potential target for cancer therapeutics. While pharmacologic targeting of FAK scaffold function is still at an early stage of development, a number of small molecule-based FAK tyrosine kinase inhibitors are currently undergoing pre-clinical and clinical testing. In particular, PF-00562271, VS-4718 and VS-6063 show promising clinical activities in patients with selected solid cancers. Clinical testing of rationally designed FAK-targeting agents with implementation of predictive response biomarkers, such as merlin deficiency for VS-4718 in mesothelioma, may help improve clinical outcome for cancer patients. In this article, we have reviewed the current knowledge regarding FAK signaling in human cancer, and recent developments in the generation and clinical application of FAK-targeting pharmacologic agents.

PMID: 25316657
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان