کنترل عفونت HIV در in vivo با استفاده از ژن درمانی با یک مهار کننده ترشح شده ورودی

تاریخ انتشار: جمعه 22 دی 1396 | امتیاز: Article Rating

مهار کننده های ورودی HIV در کنترل همانندسازی ویروسی بسیار موثر هستند. ما یک وکتور لنتی ویروسی را تولید کردیم که یک مهارکننده ترشح شده ورودی(CD4 محلول(sCD4)) را بیان می کرد و به گلیکوپروتئین های پوشش HIV متصل می شود و ویروس را غیر فعال می کند. ما نشان داده این که sCD4 ترشح شده از سلول های CD4+T مدیفه شده ژنی و هم چنین سلول های بنیادی/پیش ساز خون ساز CD34+ مشتق از خون بند ناف انسانی(HSPCs)، سلول های هدف HIV مدیفه نشده را از آلوده شدن در آزمایشگاه محافظت می کند. برای بررسی کاربرد in vivo رویکرد ما، ما HSPCهای مدیفه شده ژنی را به موش های NOD/SCID/γcnullیا NGS تزریق کردیم. میزبان های NGS تمایز چند رده ای HSPCهای مدیفه شده ژنی انسانی را حمایت می کنند. به دنبال چالش با HIV، موش های انسانی شده که قادر به ترشح sCD4 بودند با گذشت زمان در مقایسه با موش های انسانی شده کنترل یک کاهش بار ویروسی را نشان دادند. در مقابل برای رویکردهای ژن درمانی که تنها سلول های هدف HIV مدیفه شده ژنی مقاوم به آلودگی را ارائه می دهند، رویکرد ما حفاظت از سلول های CD4+T مدیفه نشده را در خون محیطی و بافت ها نشان داد. یافته های ما از انتقال دائم مهار کننده ترشح کننده ورودی از طریق ژن درمانی به عنوان جایگزینی برای استفاده خوراکی از داروهای ضد ویروسی یا تزریق پروتئین های ضد ویروسی از جمله آنتی بیوتیک ها، حمایت می کند.

Mol Ther Nucleic Acids. 2017 Dec 15;9:132-144. doi: 10.1016/j.omtn.2017.08.017. Epub 2017 Sep 21.

Control of HIV Infection In Vivo Using Gene Therapy with a Secreted Entry Inhibitor.

Falkenhagen A1, Singh J2, Asad S3, Leontyev D4, Read S5, Zúñiga-Pflücker JC2, Joshi S6.

Abstract

HIV entry inhibitors are highly effective in controlling virus replication. We have developed a lentiviral vector that expresses a secreted entry inhibitor, soluble CD4 (sCD4), which binds to the HIV envelope glycoproteins and inactivates the virus. We have shown that sCD4 was secreted from gene-modified CD4+ T cells, as well as from human umbilical cord blood-derived CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs), and protected unmodified HIV target cells from infection in vitro. To investigate the in vivo application of our approach, we injected gene-modified HSPCs into NOD/SCID/γcnull (NSG) mice. NSG hosts supported multi-lineage differentiation of human gene-modified HSPCs. Upon challenge with HIV, humanized mice capable of secreting sCD4 demonstrated a reduction of viral load over time compared to control humanized mice. In contrast to gene therapy approaches that render only gene-modified HIV target cells resistant to infection, our approach also showed protection of unmodified CD4+ T cells in the peripheral blood and tissues. Our findings provide support for the continuous delivery of secreted entry inhibitors via gene therapy as an alternative to oral administration of antiretroviral drugs or injection of antiretroviral proteins, including antibodies.

PMID: 29246292
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان