مدل سازی ریز محیط مخرب عصبی با استفاده از ارگانوئیدهای قشری مشتق از سلول های بنیادی انسانی

تاریخ انتشار: چهارشنبه 18 بهمن 1396 | امتیاز: Article Rating

بیماری آلزایمر(AD) یکی از شایع ترین اختلالات مخرب عصبی شایع است که منجر به اختلال شناختی و نقص های حافظه ای در بیماران می شود. مکانیسم آلزایمر به دلیل فقدان مدل های مغزی انسانی به خوبی شناخته نشده است. اخیرا، بافت های مینی مغز موسوم به ارگانوئیدها از سلول های بنیادی پرتوان القایی انسانی(hiPSCs) برای مدل سازی تکوین مغز انسانی و بیماری های عصبی تولید شده اند. بنابراین، هدف این پژوهش مدل سازی و شناسایی ریز محیط مخرب عصبی با استفاده از ارگانوئیدهای سه بعدی قشر مغز قدامی مشتق از hiPSCها و مطالعه پاسخ به درمان های دارویی بود. تصور می شود که ارگانوئیدهای سه بعدی  مغز قدامی مشتق از hiPSCهایی که پیشینه ژنتیکی بیماری آلزایمر دارند، ممکن است تا حدی ریز محیط خارج سلولی را در تخریب عصبی شبیه سازی کند. برای تست این فرضیه، hiPSCهای مشتق از بیماران آلزایمری با موتاسیون presenilin-1 برای تولید ارگانوئیدهای قشری استفاده شدند. پاسخ های التهابی مربوط به آلزایمر، بازآرایی ماتریکس و پاسخ ها به تیمار با DAPT، هپارین( کامل شده با پروتئوگلیکان هپاران سولفات برای متصل شدن به Aβ42 ) و هپاریناز( پروتئوگلیکان هپاران سولفات را هضم می کند) بررسی شد. نتایج نشان می دهد که ارگانوئیدهای قشری مشتق از hiPSCهای مرتبط با آلزایمر سطح بالایی از Aβ42 را در مقایسه با کنترل سالم نشان می دهند. علاوه براین، ارگانوئیدهای مشتق از آلزایمر منجر به بیان افزایش یافته سیتوکین های پیش التهابی اینترلوکین-6 و TNF-α و تنظیم افزایشی سیندکان-3 می شوند و بیان پروتئین های بازآرایی کننده ماتریکس را تغییر می دهند. مطالعه ما ظرفیت ارگانوئیدهای مشتق از hiPSC را برای مدل سازی تغییرات ریزمحیط خارج سلولی نشان می دهد و رویکرد بالقوه ای را برای غربالگری دارویی مربوط به آلزایمر ارائه می کند.

Tissue Eng Part A. 2018 Jan 23. doi: 10.1089/ten.TEA.2017.0423. [Epub ahead of print]

Modelling Neurodegenerative Microenvironment Using Cortical Organoids Derived from Human Stem Cells.

Yan Y1, Song L2, Bejoy J3, Zhao J4, Kanekiyo T5, Bu G6, Zhou Y7, Li Y8.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is one of the most common neurodegenerative disorders and causes cognitive impairment and memory deficits of the patients. The mechanism of AD is not well known, due to lack of human brain models. Recently, mini-brain tissues called organoids have been derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) for modeling human brain development and neurological diseases. Thus, the objective of this research is to model and characterize neural degeneration microenvironment using 3-D forebrain cortical organoids derived from hiPSCs and study the response to the drug treatment. It is hypothesized that the 3-D forebrain organoids derived from hiPSCs with AD-associated genetic background may partially recapitulate the extracellular microenvironment in neural degeneration. To test this hypothesis, AD-patient derived hiPSCs with presenilin-1 mutation were used for cortical organoid generation. AD-related inflammatory responses, matrix remodeling and the responses to DAPT, heparin (completes with heparan sulfate proteoglycans to bind Aβ42) and heparinase (digests heparan sulfate proteoglycans) treatments were investigated. The results indicate that the cortical organoids derived from AD-associated hiPSCs exhibit a high level of Aβ42 comparing with healthy control. In addition, the AD-derived organoids result in an elevated gene expression of pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α, upregulate syndecan-3, and alter matrix remodeling protein expression. Our study demonstrates the capacity of hiPSC-derived organoids for modeling the changes of extracellular microenvironment and provides a potential approach for AD-related drug screening.

PMID: 29361890
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان