بازبرنامه ریزی سلول های گلیوبلاستومای مولتی فرم به نورون ها با استفاده از مهار کننده های پروتئین کینازی
تاریخ انتشار: پنجشنبه 18 مرداد 1397
| امتیاز:
پیشینه:
بازبرنامه ریزی سرطان ها به بافت های شبه طبیعی یک استراتژی خلاقانه برای درمان سرطان است. گزارش های اخیر نشان می دهد که فاکتورهای تعریف شده می توانند سلول های سرطانی را به سلول های بنیادی پرتوان بازبرنامه ریزی کنند. گلیوبلاستومای مولتی فرم(GBM) شایع ترین و تهاجمی ترین تومور مغزی بدخیم در انسان ها است. برخلاف چند مدل درمانی، نتایج برای بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای مولتی فرم هنوز امیدوار کننده نیست. بنابراین، استراتژی درمانی جدید در حال تکوین یک نیاز حیاتی است.
روش ها:
ما یک روش بازبرنامه ریزی جدید را ایجاد کردیم که از یک استراتژی از نظر مفهومی منحصربفرد، برای درمان گلیوبلاستومای مولتی فرم استفاده می کند. ما یک مجموعه از مهار کننده های کینازی را برای یافتن مهار کننده های کاندیدا تحت شرایط بازبرنامه ریزی غربالگری کردیم که می توانند سلول های گلیوبلاستومای مولتی فرم را به نورون ها بازبرنامه ریزی کنند. نورون های القا شده مورد بررسی قرار گرفتند که آیا عملکردی هستند یا این که تومورزایی شان را از دست داده اند.
نتایج:
ما دریافته ایم که مهار کننده های mTOR و ROCK کیناز برای بازبرنامه ریزی سلول های گلیوبلاستومای مولتی فرم به سلول های شبه نورونی و نورون های طبیعی کافی هستند. نورون های القا شده پروتئین های خاص نورون را بیان کردند، پتانسیل عملک و شار ناشی از گیرنده نوروترانسمیتری تولید شد. آنالیز رونویسی گسترده ژنومی نشان داد که نورون های القا شده پروفایلی متفاوت از سلول های گلیوبلاستومای مولتی فرم داشتند و با نورنون های کنترل القا شده بوسیله روش های تثبیت شده مشابه بودند. سنجش های تومورزایی درون تنی و برون تنی نشان داد که نورون های القا شده توانایی تکثیری شان و تومورزایی را از دست می دهند. علاوه براین، درمان بازبرنامه ریزی با مهار کننده های ROCK-mTOR عود مجدد موضعی گلیوبلاستومای مولتی فرم را در موش مهار کرد.
جمع بندی:
این مطالعه نشان می دهد که بازبرنامه ریزی مبتنی بر مهار کننده های ROCK و mTOR عود مجدد موضعی گلیوبلاستومای مولتی فرم را مهار می کند. در حال حاضر مهار کننده های ROCK-mTOR به عنوان داروهای ضد توموری در بیماران استفاده می شوند، بنابراین این استراتژی درمانی پتانسیل قابل توجهی برای حرکت سریع به سمت کارآزمایی بالینی دارد.
J Exp Clin Cancer Res. 2018 Aug 2;37(1):181. doi: 10.1186/s13046-018-0857-5.
Reprogramming glioblastoma multiforme cells into neurons by protein kinase inhibitors.
Yuan J1,2,3, Zhang F1, Hallahan D1, Zhang Z4, He L4, Wu LG4, You M1, Yang Q5.
Abstract
BACKGROUND:
Reprogramming of cancers into normal-like tissues is an innovative strategy for cancer treatment. Recent reports demonstrate that defined factors can reprogram cancer cells into pluripotent stem cells. Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive malignant brain tumor in humans. Despite multimodal therapy, the outcome for patients with GBM is still poor. Therefore, developing novel therapeutic strategy is a critical requirement.
METHODS:
We have developed a novel reprogramming method that uses a conceptually unique strategy for GBM treatment. We screened a kinase inhibitor library to find which candidate inhibitors under reprogramming condition can reprogram GBM cells into neurons. The induced neurons are identified whether functional and loss of tumorigenicity.
RESULTS:
We have found that mTOR and ROCK kinase inhibitors are sufficient to reprogram GBM cells into neural-like cells and "normal" neurons. The induced neurons expressed neuron-specific proteins, generated action potentials and neurotransmitter receptor-mediated currents. Genome-wide transcriptional analysis showed that the induced neurons had a profile different from GBM cells and were similar to that of control neurons induced by established methods. In vitro and in vivo tumorigenesis assays showed that induced neurons lost their proliferation ability and tumorigenicity. Moreover, reprogramming treatment with ROCK-mTOR inhibitors prevented GBM local recurrence in mice.
CONCLUSION:
This study indicates that ROCK and mTOR inhibitors-based reprogramming treatment prevents GBM local recurrence. Currently ROCK-mTOR inhibitors are used as anti-tumor drugs in patients, so this reprogramming strategy has significant potential to move rapidly toward clinical trials.
PMID: 30071868