فعالیت نامناسب مسیر پروتوکادهرین به عنوان یک نقص ذاتی در نورون های بنیابینی قشری مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی مشتق از افراد مبتلا به شیزوفرنی

تاریخ انتشار: شنبه 27 بهمن 1397 | امتیاز: Article Rating

ما نورون های بنیابینی قشری(cINs) را از سلول های بنیادی پرتوان القایی مشتق از 14 فرد سالم و 14 فرد مبتلا به شیزوفرنی تولید کردیم. هم نورون های بنیابینی قشری مشتق از فرد سالم و هم نورون های بینابینی قشری مشتق از افراد مبتلا به شیزوفرنی معتبر بودند، به طور خودبخود تهییج شدند، ورودی های تهییجی عملکردی را از نورون های میزبان دریافت کردند و مهار به واسطه گابا را در شرایط درون تنی در نورون های میزبان القا کردند. با این حال، نورون های بینابینی قشری شیزوفرنیایی بیان تنظیم نشده ای از ژن های پروتوکادهرین داشتند که که در لوکوس های شیزوفرنیایی ثبت شده قرار داشتند. موش های فاقد پروتوکادهرین آلفا، آرایش و تراکم سیناپسی قشر پرفرونتال نورون های بینابینی قشری ناقص و ناهنجاری های رفتاری را نشان دادند. نورون های بنیابینی قشری شیزوفرنیایی، به طور مشابه نواقصی را در تراکم سیناپسی و آرایش نشان دادند که بوسیله مهار کننده های پروتئین کیناز C به عنوان یک کیناز پایین دست در مسیر پروتوکادهرین معکوس شد. این یافته ها یک ناهنجاری ذاتی را در نورون های بینابینی قشری شیزوفرنیایی در غیاب هر پاتولوژی خاص از مدار آشکار ساخت. آن ها هم چنین توانایی جمعیت های یکدست و عملکردی از یک زیر نوع عصبی وابسته را برای یافتن مکانیسم های بیماری زایی طی تکوین نیز نشان دادند.

Nat Neurosci. 2019 Jan 21. doi: 10.1038/s41593-018-0313-z. [Epub ahead of print]

Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in induced pluripotent stem cell-derived cortical interneurons from subjects with schizophrenia.

Shao Z1,2, Noh H1,3, Bin Kim W4, Ni P1,3, Nguyen C1, Cote SE1, Noyes E1, Zhao J1, Parsons T1, Park JM3, Zheng K3, Park JJ3, Coyle JT1, Weinberger DR5, Straub RE5, Berman KF6, Apud J6, Ongur D1, Cohen BM1, McPhie DL1, Rapoport JL7, Perlis RH8, Lanz TA9, Xi HS10, Yin C11, Huang W11, Hirayama T12,13, Fukuda E12, Yagi T12, Ghosh S14, Eggan KC14, Kim HY15, Eisenberg LM16, Moghadam AA3, Stanton PK3, Cho JH17, Chung S18,19.

Abstract

We generated cortical interneurons (cINs) from induced pluripotent stem cells derived from 14 healthy controls and 14 subjects with schizophrenia. Both healthy control cINs and schizophrenia cINs were authentic, fired spontaneously, received functional excitatory inputs from host neurons, and induced GABA-mediated inhibition in host neurons in vivo. However, schizophrenia cINs had dysregulated expression of protocadherin genes, which lie within documented schizophrenia loci. Mice lacking protocadherin-α showed defective arborization and synaptic density of prefrontal cortex cINs and behavioral abnormalities. Schizophrenia cINs similarly showed defects in synaptic density and arborization that were reversed by inhibitors of protein kinase C, a downstream kinase in the protocadherin pathway. These findings reveal an intrinsic abnormality in schizophrenia cINs in the absence of any circuit-driven pathology. They also demonstrate the utility of homogenous and functional populations of a relevant neuronal subtype for probing pathogenesis mechanisms during development.

PMID: 30664768
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان