سلول های بتای مشتق از سلول های بنیادی انسانی ویرایش شده مشتق از بیمار مبتلا به دیابت های منوژن دیابت از پیش موجود را در موش معکوس می کنند

تاریخ انتشار: یکشنبه 21 اردیبهشت 1399 | امتیاز: Article Rating

تمایز سلول های بتای پانکراسی تولید کننده انسولین از سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) مشتق از بیماران مبتلا به دیابت، امیدهایی را برای ارائه سلول های اتولوگ برای درمان جایگزین سلولی برای دیابت ایجاد کرده است. با این حال، رویکردهای فعلی سلول های بتای مشتق از iPSC  یا SC-β بیماران را هر چند با عملکرد ضعیف در شرایط درون تنی و برون تنی ایجاد کرده است. در این جا، از CRISPR/Cas9 برای تصحیح یک واریته پاتوژن عامل دیابت در سندرم ولفرام 1(WFS1) در iPSCs مشتق از بیمار مبتلا به سندرم ولفرام (WS) استفاده کردیم. بعد از تمایز به سلول های بتا با آخرین استراتژی تمایزی شش مرحله ای، سلول های SC-β تصحیح شده، ترشح به طور دینامیک قوی انسولین را در شرایط برون تنی در پاسخ به گلوکز نشان دادند و دیابت القا شده با استروپتوزتوسین را بعد از پیوند به مدل موشی معکوس کرد. ترانسکریپتومیکس تک سلولی نشان داد که سلول های SC-β تصحیح شد انسولین افزایش یافته و بیان کاهش یافته ژن های مربوط به تنش شبکه اندوپلاسمی را نشان می دهند. بنابراین تصحیح CRISPR/Cas9 واریته ژنی القا کننده دیابت اجازه تمایز قوی سلول های SC-β اتولوگ را می دهد که می تواند دیابت را در مدل جانوری معکوس کند.

Sci Transl Med. 2020 Apr 22;12(540). pii: eaax9106. doi: 10.1126/scitranslmed.aax9106.

Gene-edited human stem cell-derived β cells from a patient with monogenic diabetes reverse preexisting diabetes in mice.

Maxwell KG1,2Augsornworawat P1,2Velazco-Cruz L1Kim MH1Asada R1Hogrebe NJ1Morikawa S1Urano F3,4Millman JR3,2.

Abstract

Differentiation of insulin-producing pancreatic β cells from induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from patients with diabetes promises to provide autologous cells for diabetes cell replacement therapy. However, current approaches produce patient iPSC-derived β (SC-β) cells with poor function in vitro and in vivo. Here, we used CRISPR-Cas9 to correct a diabetes-causing pathogenic variant in Wolfram syndrome 1 (WFS1) in iPSCs derived from a patient with Wolfram syndrome (WS). After differentiation to β cells with our recent six-stage differentiation strategy, corrected WS SC-β cells performed robust dynamic insulin secretion in vitro in response to glucose and reversed preexisting streptozocin-induced diabetes after transplantation into mice. Single-cell transcriptomics showed that corrected SC-β cells displayed increased insulin and decreased expression of genes associated with endoplasmic reticulum stress. CRISPR-Cas9 correction of a diabetes-inducing gene variant thus allows for robust differentiation of autologous SC-β cells that can reverse severe diabetes in an animal model.

PMID: 32321868
ثبت امتیاز
نظرات
در حال حاضر هیچ نظری ثبت نشده است. شما می توانید اولین نفری باشید که نظر می دهید.
ارسال نظر جدید

تصویر امنیتی
کد امنیتی را وارد نمایید:

آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان