نکروپتوز سلول های بنیادی روده ای بوسیله ناپایداری ژنومی التهاب روده را شروع می کند
تاریخ انتشار: جمعه 20 تیر 1399
| امتیاز:
علت شناسی بیماری روده التهابی(IBD) به صورت چند فاکتوری و یک ارتباط بین وراثت و محیط است. در این جا ما نقصان SETDB1 را گزارش می کنیم که یک هیستون متیل ترانسفراز است که تری متیلاسیون H3 را در لیزین 9 وساطت می کند و در پاتوژنز IBD مشارکت می کند. ما دریافتیم که سطح SETDB1 در بیماران مبتلا به IBD کاهش می یابد و موش با SETDB1 کاهش یافته در سلول های بنیادی روده اش دچار ایلیت و کولیت نهایی خودبخودی می شود. SETDB1 موجب ثبات ژنومی می شود و فقدان SETDB1 در سلول های بنیادی روده ای موجب آزاد سازی مهار رتروویروس های اندوژن می شود (عناصر شبه رتروویروسی با تکرارهای طویل در انسان که تقریبا 8 درصد ژنوم را شامل می شوند). تقلید ویروس اضافی تولید شده بوسیله رتروویروس های اندوژن تحریک شده، نکروپتوز وابسته به ZBP1 را آغاز کرد که به طور غیر قابل برگشتی هموستازی سد اپی تلیالی را مختل کرد و التهاب روده ای را پیش برد. ناپایداری ژنومی، رتروویرس های اندوژن فعال، بیش بیان ZBP1 و نکروپتوز همگی در بیماران مبتلا به IBD مشاهده شد. مهار دارویی RIP3 یک اثر درمان کننده را در موش های ناقص برای SETDB1 نشان داد که نشان می دهد که هدف قرار دادن نکروپتوز سلول های بنیادی روده ای ممکن است یک رویکرد درمانی را برای IBD شدید ارائه کند.
Nature . 2020 Apr;580(7803):386-390. doi: 10.1038/s41586-020-2127-x. Epub 2020 Mar 25.
Gut Stem Cell Necroptosis by Genome Instability Triggers Bowel Inflammation
Ruicong Wang 1 2 , Hongda Li 1 2 , Jianfeng Wu 1 2 , Zhi-Yu Cai 1 2 , Baizhou Li 3 , Hengxiao Ni 1 2 , Xingfeng Qiu 4 , Hui Chen 5 , Wei Liu 1 2 , Zhang-Hua Yang 1 2 , Min Liu 1 2 , Jin Hu 1 2 , Yaoji Liang 1 , Ping Lan 6 , Jiahuai Han 7 8 , Wei Mo 9 10
Abstract
The aetiology of inflammatory bowel disease (IBD) is a multifactorial interplay between heredity and environment1,2. Here we report that deficiency in SETDB1, a histone methyltransferase that mediates the trimethylation of histone H3 at lysine 9, participates in the pathogenesis of IBD. We found that levels of SETDB1 are decreased in patients with IBD, and that mice with reduced SETDB1 in intestinal stem cells developed spontaneous terminal ileitis and colitis. SETDB1 safeguards genome stability3, and the loss of SETDB1 in intestinal stem cells released repression of endogenous retroviruses (retrovirus-like elements with long repeats that, in humans, comprise approximately 8% of the genome). Excessive viral mimicry generated by motivated endogenous retroviruses triggered Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1)-dependent necroptosis, which irreversibly disrupted homeostasis of the epithelial barrier and promoted bowel inflammation. Genome instability, reactive endogenous retroviruses, upregulation of ZBP1 and necroptosis were all seen in patients with IBD. Pharmaceutical inhibition of RIP3 showed a curative effect in SETDB1-deficient mice, which suggests that targeting necroptosis of intestinal stem cells may represent an approach for the treatment of severe IBD.
PMID: 32296174