اثرات ضد سرطان نیکلوزآمید در گلیوبلاستومای انسان

هدف: گلیوبلاستوما، تومور مغزی بسیار بدخیم و همواره کشنده است که با وجود دارو درمانی موثر، نیازهای پزشکی آن همچنان برآورده نشده است.
طراحی آزمایش: غربالگری مجموعه ای مرکب از 160 ماده سمی طبیعی و مصنوعی،

 niclosamide antihelmintic  را به عنوان یک کاندیدای از پیش ناشناخته برای توسعه بالینی معرفی کرده است. با توجه به ناهمگونی سلولی و فردی گلیوبلاستوما، ازنمونه هایی از سلولهای گلیوبلاستومای اولیه انسان با تکثیرکوتاه مدت (pGBM; n = 21) ، رده سلولی گلیوما (n = 5) و سلول های غیرسرطانی انسان به عنوان گروه کنترل (n = 3) برای کشف و تایید بالینی استفاده شد. تجزیه و  تحلیل فارماکودینامیک، مطالعه پیشرفت چرخه سلولی، آپوپتوز، مهاجرت سلولی، تکثیر، و میزان چندتوانی/ خود تجدیدی سلول های pGBM در شرایط in vitro مورد بررسی قرار گرفت و از پیوند گزنو orthotopic برای تایید اثرات ضد سرطانی در داخل بدن استفاده شد.
نتایج: Niclosamide منجر به اثرات، سیتوتوکسیک، سیتواستاتیک و ضدمهاجرتی شده، به شدت فرکانس چندتوانی و خود تجدیدی سلول ها در شرایط in vitro کاهش داده و پس از در معرض قرار گرفتن، پتانسیل بدخیمی pGBMs را در داخل بدن به طور قابل توجهی کاهش می دهد. مکانیسم آنالیز عملکردی نشان داد که niclosamide به طورهمزمان آبشارهای سیگنالینگ داخل سلولی   WNT/CTNNB1-, NOTCH-, mTOR-, NF-κB را مهار می کند. علاوه براین، آزمایش داروی ترکیبی ثابت کرد که حذف های هتروزیگوت  جایگاه NFKBIA درنمونه های گلیوبلاستوما می تواند به عنوان یک نشانگر ژنومی برای پیش بینی فعالیت هم افزایی نیکلوزآمید با تموزولومید، داروی استاندارد فعلی برای درمان گلیوبلاستوما، استفاده شود.
نتیجه گیری: بر روی هم، داده های ما ازاستفاده pGBMs برای شناسایی مجموعه های ترکیبی مانند، niclosamide که ممکن است برای توسعه شخصی سازی کاربردهای بالینی مناسب باشد، حمایت می کند.

Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4124-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2895.

Anticancer effects of niclosamide in human glioblastoma.

Wieland A, Trageser D, Gogolok S, Reinartz R, Höfer H, Keller M, Leinhaas A, Schelle R, Normann S, Klaas L, Waha A, Koch P, Fimmers R, Pietsch T, Yachnis AT, Pincus DW, Steindler DA, Brüstle O, Simon M, Glas M, Scheffler B.

Source

Authors' Affiliations: Stem Cell Pathologies, Institute of Medical Biometry, Informatics and Epidemiology, Departments of Neuropathology and Neurosurgery, Division of Clinical Neurooncology, Department of Neurology, University of Bonn Medical Center; Institute of Reconstructive Neurobiology, LIFE & BRAIN Center, University of Bonn and Hertie Foundation, Bonn, Germany; Departments of Pathology and Neurosurgery, University of Florida, Gainesville, Florida.

Abstract

PURPOSE:

Glioblastoma is a highly malignant, invariably fatal brain tumor for which effective pharmacotherapy remains an unmet medical need.

EXPERIMENTAL DESIGN:

Screening of a compound library of 160 synthetic and natural toxic substances identified the antihelmintic niclosamide as a previously unrecognized candidate for clinical development. Considering the cellular and interindividual heterogeneity of glioblastoma, a portfolio of short-term expanded primary human glioblastoma cells (pGBM; n = 21), common glioma lines (n = 5), and noncancer human control cells (n = 3) was applied as a discovery platform and for preclinical validation. Pharmacodynamic analysis, study of cell-cycle progression, apoptosis, cell migration, proliferation, and on the frequency of multipotent/self-renewing pGBM cells were conducted in vitro, and orthotopic xenotransplantation was used to confirm anticancer effects in vivo.

RESULTS:

Niclosamide led to cytostatic, cytotoxic, and antimigratory effects, strongly reduced the frequencies of multipotent/self-renewing cells in vitro, and after exposure significantly diminished the pGBMs' malignant potential in vivo. Mechanism of action analysis revealed that niclosamide simultaneously inhibited intracellular WNT/CTNNB1-, NOTCH-, mTOR-, and NF-κB signaling cascades. Furthermore, combinatorial drug testing established that a heterozygous deletion of the NFKBIA locus in glioblastoma samples could serve as a genomic biomarker for predicting a synergistic activity of niclosamide with temozolomide, the current standard in glioblastoma therapy.

CONCLUSIONS:

Together, our data advocate the use of pGBMs for exploration of compound libraries to reveal unexpected leads, for example, niclosamide that might be suited for further development toward personalized clinical application. Clin Cancer Res; 19(15); 4124-36. ©2013 AACR.

PMID: 23908450