کاهش رتینوئیدها و بیان گیرنده های رتینوئیدی در سرطان پانکراس : ارتباط آن با بقاء بیماران

سرطان مجاری پانکراسی ( PDAC ) یکی از کشنده ترین سرطان ها در جهان است. رتینوئیک اسیدهای تمام ترانس ( ATRA ) فرم فیزیولوژیکی عمده فعال شده ویتامین A هستند که تنظیم کننده بیان بسیاری از ژن ها است. اختلالات سوخت و ساز ویتامین A در برخی از سلول های سرطانی شایع می باشد. هدف اصلی از این مطالعه بررسی عمیق اجزای مسیر سیگنالینگ رتینوئید در سرطان مجاری پانکراسی درمقایسه با پانکراس طبیعی و اثبات اهمیت بالینی بیان گیرنده های رتینوئیدی بود. برای این بررسی، بافت های توموری انسان به دست آمده از بیماران PDAC و تومورهای موشی مشتق از مدل Panc02 orthotopic برای تجزیه و تحلیل رتینوئیدها، با استفاده از کروماتوگرافی مایع با طیف سنجی جرمی با کارایی بالا و آنالیز بیان ژن به کمک real-time RT-PCR مورد استفاده قرار گرفت. میزان احتمال بقا در تجزیه و تحلیل تک متغیره با استفاده از روش کاپلان مایر محاسبه شد و ازمدل مخاطرات متناسب کاکس برای تجزیه و تحلیل چند متغیره استفاده شد. در این کار ، ما برای اولین بار نشان دادیم که رتینوئیک اسیدهای تمام ترانس و غلظت رتینول تمام ترانس در بافت های سرطان مجاری پانکراسی در مقایسه با همتایان طبیعی خود کاهش یافته است . بیان RARα و β و همچنین RXRα و β در بافت PDAC کاهش یافت. این کاهش بیان گیرنده های رتینوئیدی با بیان برخی از مارکرهای تمایزی انتقال اپیتلیال به مزانشیمی و همچنین مارکر های سلول های بنیادی سرطانی در ارتباط است. نکته مهم اینکه، بیان RARα و RXRβ با بهبود بقای کلی بیماران PDAC همراه است. بنابراین، کاهش رتینوئیدها و گیرنده های آنها یک ویژگی مهم سرطان مجاری پانکراسی است و با کاهش بقاء بیماران همراه می باشد.

Mol Carcinog. 2014 Apr 11. doi: 10.1002/mc.22158. [Epub ahead of print]

Reduced retinoids and retinoid receptors' expression in pancreatic cancer: A link to patient survival.

Bleul T¹, Rühl R, Bulashevska S, Karakhanova S, Werner J, Bazhin AV.

Author information

• ¹Department of General Surgery, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany.

Abstract

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) represents one of the deadliest cancers in the world. All-trans retinoic acid (ATRA) is the major physiologically active form of vitamin A, regulating expression of many genes. Disturbances of vitamin A metabolism are prevalent in some cancer cells. The main aim of this work was to investigate deeply the components of retinoid signaling in PDAC compared to in the normal pancreas and to prove the clinical importance of retinoid receptor expression. For the study, human tumor tissues obtained from PDAC patients and murine tumors from the orthotopic Panc02 model were used for the analysis of retinoids, using high performance liquid chromatography mass spectrometry and real-time RT-PCR gene expression analysis. Survival probabilities in univariate analysis were estimated using the Kaplan-Meier method and the Cox proportional hazards model was used for the multivariate analysis. In this work, we showed for the first time that the ATRA and all-trans retinol concentration is reduced in PDAC tissue compared to their normal counterparts. The expression of RARα and β as well as RXRα and β are down-regulated in PDAC tissue. This reduced expression of retinoid receptors correlates with the expression of some markers of differentiation and epithelial-to-mesenchymal transition as well as of cancer stem cell markers. Importantly, the expression of RARα and RXRβ is associated with better overall survival of PDAC patients. Thus, reduction of retinoids and their receptors is an important feature of PDAC and is associated with worse patient survival outcomes. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 24729540