اتوفاژی در سلول های اندوتلیال توانایی حمایت کنندگی آنها از خونسازی را تنظیم می کند

تاریخ انتشار: شنبه 22 شهریور 1399 | امتیاز: Article Rating
زمینه
سلولهای اندوتلیال (EC) به عنوان یک بستر راهنما برای حمایت از خونسازی سلولهای بنیادی خون ساز (HSC) عمل می کنند. مطالعات اخیر ما نشان داد که اختلال سلولهای اندوتلیال مغز استخوان (BM) مسئول خونسازی ناقص در بیماران مبتلا به عملکرد ضعیف پیوند (PGF) می باشد که با کاهش تعداد تمام سلول های خونی (پان سیتوپنی) پس از پیوند آلوژنیک مشخص می شود. اگرچه گزارش شده است که فعال شدن اتوفاژی به نفع سلولهای اندوتلیال است ، اما اینکه آیا اتوفاژی سلولهای اندوتلیال نقشی اساسی در حمایت از سلولهای بنیادی خون ساز دارد یا خیر و تأثیر آن بر بیماران PGF پس از پیوند آلوژنیک مشخص نیست.

مواد و روش ها
برای ارزیابی اینکه آیا وضعیت اتوفاژی EC ها توانایی آنها را در حمایت از خونسازی تعدیل می کند ، سلولهای اندوتلیال ورید نافی انسان (HUVECs) و سلولهای اندوتلیال مغز استخوان اولیه که از اهدا کنندگان سالم گرفته شد ، تحت تخریب یا بیان بیش از حد Beclin-1 ( یک پروتئین مرتبط با اتوفاژی) قرار گرفتند. علاوه بر این ، سلولهای اندوتلیال مغز استخوان بیماران PGF نیزمورد مطالعه قرار گرفت.

یافته ها
تخریب Beclin-1 ، توانایی پشتیبانی از خونسازی سلولهای اندوتلیال را با سرکوب اتوفاژی به میزان قابل توجهی کاهش داد ، که با فعال کردن اتوفاژی از طریق بیان مجدد Beclin-1 قابل بازیابی بود. علاوه بر این ، اتوفاژی سبب تنظیم مثبت بیان ژن های مربوط به خونسازی در سلولهای اندوتلیال ورید نافی انسان شد. پس از آن ، یک مطالعه مورد شاهد بالقوه نشان داد که اتوفاژی معیوب باعث کاهش بیان Beclin-1 و کارایی تشکیل کلنی (CFU) در سلولهای اندوتلیال بیماران PGF در مقایسه با بیماران مشابه با عملکرد خوب پیوند می شود. راپامایسین ، یک فعال کننده اتوفاژی ، سلولهای اندوتلیال بیماران PGF را از نظر کمی و عملکردی در شرایط in vitro بهبود بخشید و با فعال سازی مسیر Beclin-1 توانایی آنها را در حمایت از سلول های بنیادی خون ساز افزایش داد.

تفسیر
نتایج ما نشان می دهد که وضعیت اتوفاژی سلولهای اندوتلیال توانایی آنها را در حمایت از خونسازی با تنظیم مسیر Beclin-1 تعدیل می کند. اتوفاژی معیوب در سلولهای اندوتلیال ممکن است در بیماری زایی پس از پیوند PGF نقش داشته باشد. راپامایسین یک روش درمانی امیدوار کننده برای بیماران PGF فراهم می کند.
Autophagy in endothelial cells regulates their haematopoiesis-supporting ability
Zhong-Shi Lyu,a,b,1 Xie-Na Cao,a,1 Qi Wen,a Xiao-Dong Mo,a Hong-Yan Zhao,a Yu-Hong Chen,a Yu Wang,a Ying-Jun Chang,a Lan-Ping Xu,a Xiao-Hui Zhang,a Yuan Kong,a,⁎ and Xiao-Jun Huanga,b,c,⁎


Background
Endothelial cells (ECs) function as an instructive platform to support haematopoietic stem cell (HSC) homeostasis. Our recent studies found that impaired bone marrow (BM) ECs are responsible for the defective haematopoiesis in patients with poor graft function (PGF), which is characterised by pancytopenia post-allotransplant. Although activated autophagy was reported to benefit ECs, whether EC autophagy plays a critical role in supporting HSCs and its effect on PGF patients post-allotransplant remain unclear.
Methods
To evaluate whether the autophagy status of ECs modulates their ability to support haematopoiesis, human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and primary BM ECs derived from healthy donors were subjected to knockdown or overexpression of Beclin-1 (an autophagy-related protein). Moreover, BM ECs derived from PGF patients were studied.
Findings
Beclin-1 knockdown significantly reduced the haematopoiesis-supporting ability of ECs by suppressing autophagy, which could be restored by activating autophagy via Beclin-1 upregulation. Moreover, autophagy positively regulated haematopoiesis-related genes in HUVECs. Subsequently, a prospective case-control study demonstrated that defective autophagy reduced Beclin-1 expression and the colony-forming unit (CFU) plating efficiency in BM ECs from PGF patients compared to matched patients with good graft function. Rapamycin, an autophagy activator, quantitatively and functionally improved BM ECs from PGF patients in vitro and enhanced their ability to support HSCs by activating the Beclin-1 pathway.
Interpretation
Our results suggest that the autophagy status of ECs modulates their ability to support haematopoiesis by regulating the Beclin-1 pathway. Defective autophagy in BM ECs may be involved in the pathogenesis of PGF post-allotransplant. Rapamycin provides a promising therapeutic approach for PGF patients.

PMID: 32114389
ثبت امتیاز
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان