استفاده از سلول های کشنده طبیعی حامل CAR در تومورهای لنفاوی CD19 مثبت

تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 25 شهریور 1399 | امتیاز: Article Rating
زمینه و هدف: درمان سلول های T با گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CAR) ضد CD19 ، اثر بالینی قابل توجهی در سرطان های سلول B نشان داده است. با این حال ، سلولهای T حاملCAR می توانند اثرات سمی قابل توجهی ایجاد کنند ، و ساخت این سلول ها پیچیده است. سلولهای کشنده طبیعی (NK) که برای بیان یک CAR ضد CD19اصلاح شده اند ، توانایی غلبه بر این محدودیت ها را دارند.

روش ها: در این آزمایش فاز 1 و 2 ، ما سلول های CAR-NK ضد CD19با HLA غیر همسان مشتق از خون بند ناف را به 11 بیمار مبتلا به عود یا مقاومت سرطان CD19 مثبت (لنفوم غیر هوچکین یا لوسمی لنفوسیتی مزمن [CLL] ) تزریق کردیم. . یک ناقل رترو ویروسی محتوی ژنهای بیان کننده CAR ضد CD19 ، اینترلوکین -15 و کاسپاز 9 القایی به عنوان یک سوئیچ ایمنی به سلولهای NK منتقل شد. این سلول ها در خارج بدن تکثیر داده شدند و سلولها پس از شیمی درمانی لنفاوی ، طی یک تزریق با یکی از سه دوز (105 ، 106 یا 107 سلول CAR-NK به ازای هر کیلوگرم وزن) تزریق شدند.

یافته ها: تزریق سلول های CAR-NK با ایجاد سندرم پخش سیتوکین ، مسمومیت عصبی یا بیماری پیوند در برابر میزبان همراه نبودند و هیچ افزایشی در سطح سیتوکین های التهابی، از جمله اینترلوکین -6 ، بیشتر از حد اولیه وجود نداشت. حداکثر دوز قابل تحمل به دست نیامد. 8 نفر (73٪) از 11 بیمار تحت درمان به درمان پاسخ دادند. از این بیماران ، 7 نفر (4 نفر با لنفوم و 3 نفر با( CLL بهبودی کامل داشتند و 1 نفر بهبودی ترنسفورمیشن ریشتر را داشت اما دارای CLL مقاوم بود. پاسخ ها سریع بوده و طی 30 روز پس از تزریق در تمام دوزها مشاهده شد. سلولهای CAR-NK تزریق شده به مدت حداقل 12 ماه در سطوح پایین تکثیر و ادامه یافتند.

نتیجه گیری: در میان 11 بیمار مبتلا به عود یا مقاومت سرطان CD19 مثبت ، اکثریت بدون ایجاد اثرات سمی عمده به درمان با سلولهای CAR-NK پاسخ دادند.
Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors
Enli Liu 1, David Marin 1, Pinaki Banerjee 1, Homer A Macapinlac 1, Philip Thompson 1, Rafet Basar 1, Lucila Nassif Kerbauy 1, Bethany Overman 1, Peter Thall 1, Mecit Kaplan 1, Vandana Nandivada 1, Indresh Kaur 1, Ana Nunez Cortes 1, Kai Cao 1, May Daher 1, Chitra Hosing 1, Evan N Cohen 1, Partow Kebriaei 1, Rohtesh Mehta 1, Sattva Neelapu 1, Yago Nieto 1, Michael Wang 1, William Wierda 1, Michael Keating 1, Richard Champlin 1, Elizabeth J Shpall 1, Katayoun Rezvani 1
• Background: Anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has shown remarkable clinical efficacy in B-cell cancers. However, CAR T cells can induce substantial toxic effects, and the manufacture of the cells is complex. Natural killer (NK) cells that have been modified to express an anti-CD19 CAR have the potential to overcome these limitations.
• Methods: In this phase 1 and 2 trial, we administered HLA-mismatched anti-CD19 CAR-NK cells derived from cord blood to 11 patients with relapsed or refractory CD19-positive cancers (non-Hodgkin's lymphoma or chronic lymphocytic leukemia [CLL]). NK cells were transduced with a retroviral vector expressing genes that encode anti-CD19 CAR, interleukin-15, and inducible caspase 9 as a safety switch. The cells were expanded ex vivo and administered in a single infusion at one of three doses (1×105, 1×106, or 1×107 CAR-NK cells per kilogram of body weight) after lymphodepleting chemotherapy.
• Results: The administration of CAR-NK cells was not associated with the development of cytokine release syndrome, neurotoxicity, or graft-versus-host disease, and there was no increase in the levels of inflammatory cytokines, including interleukin-6, over baseline. The maximum tolerated dose was not reached. Of the 11 patients who were treated, 8 (73%) had a response; of these patients, 7 (4 with lymphoma and 3 with CLL) had a complete remission, and 1 had remission of the Richter's transformation component but had persistent CLL. Responses were rapid and seen within 30 days after infusion at all dose levels. The infused CAR-NK cells expanded and persisted at low levels for at least 12 months.
• Conclusions: Among 11 patients with relapsed or refractory CD19-positive cancers, a majority had a response to treatment with CAR-NK cells without the development of major toxic effects. (Funded by the M.D. Anderson Cancer Center CLL and Lymphoma Moonshot and the National Institutes of Health; ClinicalTrials.gov number, NCT03056339.).
PMID: 32023374
ثبت امتیاز
آرشیو سالانه
آرشیو سالانه
نظرات خوانندگان
نظرات خوانندگان