به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، القای مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD)، مانند آپوپتوز، یک گزینه درمانی پرکاربرد برای درمان سرطان است. متأسفانه، بسیاری از سلول‌های سرطانی در برابر PCD مقاوم می‌شوند و به تکثیر ادامه می‌دهند. در یک مطالعه جدید، محققان ترکیبات پیچیده جدیدی به نام هیبریدهای تریپتیسن-پپتید (TPHs) سنتز کردند که با موفقیت نوعی مرگ برنامه ریزی شده (PCD) معروف به پاراپتوز را در سلول‌های Jurkat (نوعی لنفوسیت) القا کردند. این ترکیبات القاکننده پاراپتوز ممکن است در آینده انقلابی در درمان سرطان ایجاد کنند.
آپوپتوز، نوعی مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD)، یک فرآیند بیولوژیکی است که از طریق آن سلول‌های ناخواسته در موجودات چند سلولی حذف می‌شوند. در اکثر سلول‌ها، پروتئین‌های خاصی به نام «کاسپاز» باعث آپوپتوز می‌شوند. این فرآیند به ویژه برای درمان سرطان مهم است، زیرا القای مرگ سلولی در سلول‌های سرطانی می‌تواند به از بین بردن آنها کمک کند.
به غیر از آپوپتوز، چندین نوع PCD در سلول‌ها رخ می‌دهد، از جمله پاراپتوز، نکروپتوز و اتوفاژی. از این میان، پاراپتوز جدیدترین نوع PCD شناسایی شده است که در اثر هجوم کلسیم اضافی به سلول‌ها ایجاد می‌شود و منجر به مرگ سلولی می‌شود.
سلول‌های سرطانی اغلب به داروهایی که آپوپتوز و سایر انواع PCD را القا می‌کنند، مقاوم می‌شوند. در چنین مواردی، القای پاراپتوز، که به کاسپازها وابسته نیست، می‌تواند به عنوان یک درمان ضد سرطان امیدوار کننده عمل کند. از این رو، توسعه ترکیباتی که می‌توانند باعث پاراپتوز در سلول‌های سرطانی شوند، بسیار مهم است.
برای این منظور، تیمی از محققان از دانشگاه علوم توکیو، مطالعه‌ای را برای توسعه هیبریدهای کمپلکس پپتید جدید با پتانسیل القای پاراپتوز انجام دادند. نتایج این مطالعه در ژورنال Bioconjugate Chemistry منتشر شد. پیش از این، یک ترکیب هیبریدی کمپلکس-پپتید ایریدیوم را سنتز کرده و مشاهده کردند که باعث مرگ سلولی در سلول‌های سرطانی می‌شود که با آپوپتوز متفاوت بود. از آنجایی که این ترکیب برخلاف سایر ترکیبات القاکننده پاراپتوز بود، آنها قصد داشتند مکانیسم القای پاراپتوز آن را شناسایی کنند. 
ترکیبات تازه سنتز شده از یک هسته تری تیسن - یک هیدروکربن معطر - با دو یا سه پپتید کاتیونی ساخته شده از اسیدهای آمینه لیزین و گلیسین (که به عنوان KKKGG نشان داده می‌شوند) از طریق یک زنجیره پیوندی آلکیل C8 در موقعیت‌های مختلف واحدهای تری تیسن تشکیل شده اند. در نتیجه، سه هیبرید هسته تری تیسن (TPHs) به نام‌های 5، syn-6 و anti-6 تولید شد.
این تیم متعاقباً آزمایش‌هایی را بر روی سلول‌های Jurkat، نوعی لنفوسیت انسانی که در تحقیقات مورد استفاده قرار می‌گیرد، برای درک نوع PCD که در این سلول‌ها در درمان با syn-6 و anti-6 رخ می‌دهد، انجام داد. آن‌ها دریافتند که مرگ در این سلول‌ها توسط کربونیل سیانید m-کلروفنیل هیدرازون (CCCP) که یک معرف جداکننده و بازدارنده جذب کلسیم میتوکندری است، RuRed که مهار کننده کانال کلسیم میتوکندری است و 2-آمینو اتنیل بوراتی مهار می شود. از این رو، آن‌ها اتوفاژی، نکروپتوز و آپوپتوز را رد کردند و تأیید کردند که پاراپتوز یک مسیر اصلی PCD است که توسط syn-6 و anti-6 در سلول‌های Jurkat القا می‌شود. مطالعات نشان داده‌اند که TPHs syn-6 و anti-6 باعث انتقال کلسیم اضافی از شبکه آندوپلاسمی (ER) به میتوکندری می‌شود و در نتیجه پتانسیل غشای میتوکندری از بین می‌رود. بر اساس یافته‌های قبلی، تیم این فرضیه را مطرح کرد که در سلول‌های Jurkat نیز، هجوم کلسیم به میتوکندری ممکن است با نزدیکی ER و میتوکندری تسهیل شود. همانطور که انتظار می‌رفت، آن‌ها دریافتند که غشاهای ER و میتوکندری به یکدیگر متصل شده‌اند و انتقال مستقیم کلسیم را تسهیل می‌کنند.
این یافته‌ها تایید کرد که سلول‌های Jurkat تحت درمان با syn-6 و anti-6، به دلیل پاراپتوز، دچار مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی شده‌اند. 
پایان مطلب/
لینک منبع:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.2c00076