بر اساس پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تحقیقات جدید نشان داده است که جهش در پروتئین کوچک SHMOOSE با افزایش خطر آلزایمر مرتبط است و این کشف بزرگ می‌تواند هدف احتمالی برای درمان را برجسته ‌کند. بر اساس نتایج مطالعه دانشکده Leonard Davis دانشگاه کالیفرنیای جنوب (USC)، جهش در پروتئین کوچک تازه کشف شده با افزایش قابل توجهی از خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط است. این باعث گسترش اهداف ژنی شناخته شده برای این بیماری می‌شود و یک راه بالقوه جدید برای درمان ارائه می‌دهد. این پروتئین که SHMOOSE نام دارد، یک "میکرو پروتئین" کوچک است که توسط یک ژن جدید کشف شده در میتوکندری‌های تولید کننده انرژی سلول کدگذاری می‌شود، بنابراین جهش در این ژن می‌تواند میکروپروتئین SHMOOSE را غیرفعال ‌کند و با درصد احتمال 30 درصد، سبب  افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در چهار گروه مختلف ‌شود. به گفته محققان، تقریباً 25 درصد از افراد اروپایی دارای نسخه جهش یافته پروتئین هستند. نتایج این تحقیق در 21 سپتامبر در مجله  Molecular Psychiatry منتشر شد.

   بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر شایع‌ترین نوع زوال عقل است. این یک بیماری تحلیل رونده عصبی و یک بیماری پیشرونده است که با از دست دادن حافظه شروع می‌شود و متعاقبا منجر به از دست دادن توانایی مکالمه و واکنش به محیط می‌شود. طبق گزارش CDC، در سال 2020، 5.8 میلیون آمریکایی با بیماری آلزایمر زندگی می‌کردند بیماری آلزایمر در حال حاضر ششمین علت مرگ و میر در ایالات متحده است. با این حال، تخمین‌های اخیر CDC نشان می‌دهد که این اختلال ممکن است پس از بیماری‌های قلبی و سرطان، در رتبه سوم به‌ عنوان علت مرگ افراد مسن قرار گیرد. اگرچه در حال حاضر هیچ درمانی برای بیماری آلزایمر وجود ندارد، در سال‌های اخیر پیشرفت چشمگیری در توسعه و آزمایش درمان‌های جدید صورت گرفته است.

SHMOOSE پیامدهای گسترده‌ای برای زمینه‌های نوروبیولوژی دارد

انواع DNA میتوکندری وجود دارد که با بیماری مرتبط هستند، اما هنوز مکانیسم‌های اساسی بیماریزایی این قطعات ژنتیکی تا حد زیادی ناشناخته است. در اینجا ما با استفاده از تصویربرداری عصبی و ترانس کریپتومیکس گزارش می‌کنیم که SNP rs2853499  میتوکندریایی کد کننده SHMOOSE با بیماری آلزایمر (AD)، مرتبط است. در واقع در این طرح، ما دو قطعه پپتیدی منحصر به فرد مشتق شده از SHMOOSE را با استفاده از طیف سنجی جرمی در میتوکندری شناسایی کردیم - تا به امروز شناسایی این میکروپروتئین کدگذاری شده در میتوکندری، اولین تشخیص منحصر به فرد مبتنی بر طیف سنجی جرمی است. علاوه بر این در این طرح نشان دادیم که میزان SHMOOSE در مایع مغزی نخاعی (CSF) انسان با سن و حجم ماده سفید مغز مرتبط است. ما این یافته‌های ژنتیکی و بیوشیمیایی را با انجام یک سری آزمایش‌های عملکردی دنبال کردیم. در مجموع، SHMOOSE پیامدهای گسترده‌ای برای زمینه‌های نوروبیولوژی، بیماری آلزایمر و میکروپروتئین‌ها دارد.

میکروپروتئین SHMOOSE

به گفته محققان، هم خطر قابل توجه و هم شیوع بالای این جهش ناشناخته جدید، این شلخص جدید را از سایر پروتئین‌های دخیل در بیماری آلزایمر متمایز می‌کند. علاوه بر ژن APOE4  که قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی شناخته شده برای این بیماری است، تاکنون فقط تعداد محدودی از جهش‌های ژنی مرتبط با این بیماری شناسایی شده‌اند. علاوه بر این، از آنجایی که این میکروپروتئین تقریباً به اندازه پپتید انسولین است، می‌توان آن را به راحتی تجویز کرد. این ویژگی به طور قابل توجهی پتانسیل درمانی آن را افزایش می‌دهد.

Pinchas Cohen، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد دانشگاه علوم پزشکی و علوم زیستی می‌گوید: «کشف مسیرهای جدید، هیجان زیادی را برای توسعه درمان‌های بالینی در جهت درمان برای بیماری آلزایمر به وجود می‌آورد، بنابراین در این مطالعه، کشف و تمرکز بر SHMOOSE امید درمانی جدیدی را نوید می‌دهد. تجویز آنالوگ‌های SHMOOSE در افرادی که حامل جهش هستند و پروتئین جهش یافته را تولید می‌کنند، ممکن است در درمان بیماری‌های عصبی و سایر بیماری های وابسته به افزایش سن مفید باشد.

SHMOOSE اولین میکروپروتئین رمزگذاری شده با DNA میتوکندری است

Brendan Miller، فارغ التحصیل دکترای علوم اعصاب USC '22 و در جایگاه اولین نویسنده این مطالعه است. او از تکنیک‌های بررسی داده‌های بزرگ برای شناسایی تغییرات ژنتیکی در DNA میتوکندریایی مرتبط با خطر بیماری استفاده کرد. پس از آنالیز داده‌ها نشان داد که یک جهش ژنی مرتبط با خطر ابتلا به آلزایمر، آتروفی مغز و متابولیسم انرژی را افزایش می‌دهد، میلر و همکارانش دریافتند که ژن جهش‌یافته، میکروپروتئین SHMOOSE را کد می‌کند، بنابراین شروع به بررسی اشکال جهش‌یافته و پیش‌فرض آن پروتئین کردند. به گفته محققان، SHMOOSE اولین میکروپروتئین رمزگذاری شده با DNA میتوکندری است که با استفاده از آنتی بادی‌ها و طیف سنجی جرمی شناسایی شده است. به نظر می‌رسد که این میکروپروتئین سیگنالینگ انرژی و متابولیسم را در سیستم عصبی مرکزی تغییر می‌دهد. وجود این میکروپروتئین در میتوکندری نورون‌ها و در مایع مغزی نخاعی با نشانگرهای زیستی بیماری آلزایمر مرتبط است. انواع کشت سلولی و آزمایش‌های حیوانی نشان داد که SHMOOSE متابولیسم انرژی در مغز را تا در بخش مهمی از میتوکندری( غشای داخلی میتوکندری) تغییر می‌دهد. برای چندین دهه، دانشمندان زیست‌شناسی تنها مجموعه‌ای از 20000 ژن بزرگ کدکننده پروتئین را مورد مطالعه قرار داده‌اند. با این حال، صدها هزار ژن احتمالی دیگر که ریزپروتئین‌های ریز را رمزگذاری می‌کنند توسط فناوری‌های مدرن آشکار شده‌اند.

زمینه میکروپروتئین‌ها بسیار جدید است

Miller گفت: “زمینه میکروپروتئین‌ها بسیار جدید است." ما هنوز نمی‌دانیم که چند ژن میکروپروتئینی عملکرد دارند و از سویی دیگر هزینه مطالعه یک میکروپروتئین از لیست هزاران نفر بسیار گران و ناکارآمد است. رویکردی که من و همکارانم برای شناسایی SHMOOSE استفاده کردیم، قدرت ادغام داده‌های ژنتیکی بزرگ با تکنیک‌های مولکولی و بیوشیمیایی برای کشف میکروپروتئین‌های کاربردی را نشان می‌دهد. دانشمندان USC Leonard Davis در مطالعه میکروپروتئین‌ها، به ویژه آنهایی که در ژنوم میتوکندری کدگذاری شده اند، پیشرو هستند. در سال 2003، کوهن و همکارانش یکی از سه تیم محققی بودند که به طور مستقل پروتئین انسانین را کشف کردند که به نظر می‌رسد اثرات محافظتی بر سلامتی در آلزایمر، تصلب شرایین و دیابت دارد. فقط در چند سال گذشته، آزمایشگاه کوهن چندین میکروپروتئین میتوکندری دیگر، از جمله پپتیدهای کوچک شبیه به انسان، یا SHLPs، و میکروپروتئینی به نام MOTS-c، یک پپتید تقلیدی ورزش که وارد آزمایشات بالینی برای چاقی و کبد چرب شده است، کشف کرد. .

پایان مطلب/.