به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های توموری پانکراس از یک مسیر مولکولی حیاتی برای شروع مجدد رشد تومور و مقاومت بالای بیمار در برابر شیمی درمانی و تمایل آن به متاستاز کمک می‌کند. این مطالعه که در ژورنال Nature Cell Biology منتشر شده است، نشان داد که سلول‌های شروع کننده تومور پانکراس ابتدا باید بر "استرس جداسازی" محلی غلبه کنند. زیرا در این فرایند سلول‌های توموری ابتدا ریزمحیط تقویت کننده خود را ایجاد می‌کنند و سپس سلول‌های اطراف را در این شبکه بکارمی‌گیرند. بنابراین با هدف قرار دادن این مسیر شروع کننده تومور، درمان‌های جدید می‌توانند پیشرفت، عود و گسترش سرطان پانکراس را محدود کنند.

سرطان پانکراس و ماتریکس خارج سلولی

سرطان پانکراس، یکی از سرطان‌های بسیار ترسناک‌ است زیرا ابتلا به آن هنگامی تشخیص داده می‌شود که اغلب دیر شده است. دلیل تشخیص دیرهنگام این است که هیچ علامتی در هنگام شروع بیماری وجود ندارد، زیرا هنگامی که سلول‌های سرطانی شروع به تکثیر می‌کنند، بخش جدایی‌ناپذیر ریزمحیط تومور، یعنی "ماتریکس خارج سلولی"(ECM)  به ایجاد ساختار برای سلول‌های سازنده اندامی مانند پانکراس کمک کند و سلول‌های غیر سرطانی نیز در ماتریکس خارج سلولی وجود دارند. بنابراین این تعامل بین سلول‌های سرطانی و سلول‌های پانکراس است که کلید تکثیر و بقای سرطان به شمار می‌رود زیرا از طریق ماتریکس خارج سلولی، سلول‌های سرطانی می‌توانند سلول‌های غیرسرطانی را نیز وادار سازند که برای آنها کار کنند.

محرک‌های مولکولی کننده رشد و مقاومت تومور

یکی از این عوامل اصلی و محرک در شروع تومور، گیرنده لیزوفسفاتیدیک اسید 4 (LPAR4) است که به‌طور موقت روی سلول‌های سرطانی پانکراس که در معرض استرس محیطی یا شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند، تنظیم می‌شود و باعث افزایش تحمل استرس، مقاومت دارویی، خود تجدیدی و شروع تومور می‌شود. در واقع می‌توان گفت که سلول‌های سرطانی پانکراس LPAR4 را در پاسخ به استرس و به منظور غنی‌تر کردن ECM و حمایت از شروع مجدد تومور" تنظیم می‌کنند،  بنابراین محرک‌های شروع کننده تومور می‌توانند فرصت‌هایی را برای کنترل پیشرفت سرطان فراهم کند.

نحوه عملکرد LPAR4 برای تومور

سلول‌های سرطانی پانکراس در پاسخ به استرس از طریق بیان  LPAR4 سبب کاهش یک سرکوب‌کننده تومور به نام miR-139-5p  می‌شوند. مشاهده شده که حتی در غیاب فاکتور بیرونی اسید لیزوفسفاتیدیک، سلول‌های توموری بیان‌کننده LPAR4،  سبب غنی‌سازی ژن‌های ماتریکس خارج سلولی که محرک‌های پایه سرطان هستند، می‌شوند. این مکانیسم مولکولی برای شروع مجدد تومور از طریق مسیر LPAR4/AKT/CREB سبب افزایش بیان فیبرونکتین در ماترکیس خارج سلولی می‌شود. این مکانیسم برای تحمل استرس ضروری است. علاوه بر این، با بستن این ماتریکس حاوی فیبرونکتین از طریق اینتگرین α5β1 یا αVβ3 می‌توان سبب افزایش تحمل سلول‌های LPAR4 منفی در برابر استرس شد. بنابراین، LPAR4 ناشی از استرس یا دارو، تولید ماتریکس خارج سلولی غنی از فیبرونکتین را افزایش می‌دهد و به سلول‌ها اجازه می‌دهد از «استرس جداسازی» جان سالم به در ببرند و فقدان فاکتورهای مشتق از استروما را با ایجاد جایگاه شروع کننده تومور خود جبران کنند. در مراحل اولیه تشکیل تومور، سلول‌های سرطانی با جهش‌های سرطانی، چسبندگی به سلول‌های دیگر و ماتریکس خارج سلولی را تجربه می‌کنند( شبکه ماکرومولکول‌هایی که همه سلول‌ها را در بر می‌گیرند و از آنها پشتیبانی می‌کنند). این جداسازی منجر به کمبود موضعی اکسیژن و مواد مغذی می‌شود. اکثر سلول‌ها از چنین استرس انزوا جان سالم به در نمی برند، اما گروه خاصی از سلول‌ها می‌توانند به سلول‌های شروع کننده تومور (TIC) تبدیل شوند و شروع کننده مجدد تومور باشند.

نقش سلول‌های شروع کننده تومور (TIC) در رشد و گسترش سرطان

سلول‌های شروع کننده تومور (TIC) نقش عمده ای در تشکیل، عود و گسترش متاستاتیک تومورها دارند. چیزی که آنها را از سایر سلول‌های سرطانی متمایز می‌کند، انعطاف پذیری آنها در برابر این شرایط اولیه غیر استاندارد است. مانند کاکتوس‌ها در بیابان، آنها می‌توانند با محیط خشن سازگار شوند و زمینه را برای پیشرفت بیشتر تومور فراهم کنند. دکتر David Cheresh، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد برجسته و نایب رئیس بخش آسیب شناسی در دانشکده پزشکی UCSD و یکی از اعضای مرکز سرطان UCSD Moores. گفت: "هدف ما این بود که بفهمیم این سلول‌های شروع کننده تومور چه ویژگی‌های خاصی دارند و آیا می‌توانیم رشد و گسترش سرطان را با مختل کردن آنها کنترل کنیم."

نحوه طراحی آزمایش برای پاسخ به یک سوال

برای پاسخ به این پرسش‌ها، Chengsheng Wu نویسنده اول مقاله،دکترا، فوق‌دکتری در آزمایشگاه Cheresh، در ابتدا لاین سلولی پانکراس را در معرض اشکال مختلف استرس، از جمله سطوح پایین اکسیژن و قند قرار دادند.  سپس تشخیص دادند که کدام سلول‌ها می‌توانند با شرایط سخت سازگار شوند و همچنین مشاهده کردند که کدام ژن‌ها و مولکول‌ها در این سلول‌ها تغییرپیدا کرده است. نتیجه دیگری که مشاهده شد  این بود که سلول‌های شروع کننده تومور دارای مقاومت در برابر استرس از سطح پایینی از microRNA سرکوب کننده تومور( miR-139-5p ) برخوردار بودند. در مجموع اینکه محققان دریافتند که بیان LPAR4 باعث تولید پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی جدید می‌شود و به سلول‌های سرطانی منفرد اجازه می‌دهد تا تولید ریزمحیط حامی تومور خود را آغاز کنند. Cheresh می‌گوید: "LPAR4 به طور معمول در سلول‌های شاد یافت نمی‌شود، اما در محیط‌های استرس زا برای کمک به زنده ماندن سلول‌ها (به ویژه سلول‌های شروع کننده تومور) روشن می‌شود.

پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی جدید

محققان دریافتند که بیان LPAR4 باعث تولید پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی جدید می‌شود و به سلول‌های سرطانی منفرد اجازه می‌دهد تا شروع به ساختن ریزمحیط حامی تومور خود کنند. ماتریکس خارج سلولی جدید غنی از فیبرونکتین است، پروتئینی که به اینتگرین‌های سلول‌های اطراف متصل می‌شود. در همین راستا، هنگامی که اینتگرین‌های روی این سلول‌ها، افزایش بیان فیبرونکتین را حس کردند، برای بیان ژن‌های شروع کننده تومور به سلول‌ها، سیگنال‌هایی را ارسال می‌کنند و در نهایت، سلول‌های شروع کننده تومور دیگر سلول‌های موجود در ماتریکس فیبرونکتین را نیز انتخاب می‌کنند تا یک تومور شروع به شکل‌گیری کند.

دلیل تحمل استرس و مقاومت در برابر داروهای شیمی درمانی

Cheresh گفت: «یافته‌های ما نقش مهمی برای LPAR4 در شروع تومور پانکراس و نقش احتمالی در سایر سرطان‌های اپیتلیال مانند سرطان ریه نشان می‌دهد. این امر در توانایی سلول‌های آغازگر تومور برای غلبه بر استرس انزوا و ایجاد جایگاهی که در آن تومورها می‌توانند تشکیل شوند، بسیار مهم است.

اما به گفته محققان، استرس انزوا تنها راهی نیست که می‌تواند این مسیر سیگنالینگ را آغاز کند، بلکه داروهای شیمی درمانی نیز برای تحت استرس قرار دادن سلول‌های سرطانی طراحی شده اند. در واقع، تیم Cheresh دریافتند که  استفاده از داروهای شیمی‌درمانی استاندارد در فرایند درمان سلول‌های توموری کشت‌شده و تومورهای پانکراس در موش‌ها با منجر به تنظیم مثبت LPAR4 نیز می‌شود. محققان گفتند این یافته به خوبی توضیح می‌دهد که چگونه چنین سلول‌های توموری می‌توانند در برابر داروها مقاومت کنند و شرایط استرس زا را نیز تحمل کنند.

درمان سرطان با مسدود کردن تعامل میان LPAR4 با فیبرونکتین/اینتگرین

آزمایش‌های بیشتر همچنین نشان داد که استفاده از آنتاگونیست‌های اینتگرین برای مسدود کردن توانایی سلول‌ها برای استفاده از ماتریکس فیبرونکتین، مزیت تحمل استرس بیان LPAR4 را معکوس کرد.

بنابراین، نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که هدف قرار دادن مسیر LPAR4 یا برهم زدن تعامل فیبرونکتین/اینتگرین می‌تواند در جلوگیری از رشد، گسترش و مقاومت دارویی تومورهای پانکراس مؤثر باشد.

چرش گفت: «ما می‌توانیم سلول‌های آغازگر تومور را در یک حالت گذرا تصور کنیم که می‌تواند توسط عوامل استرس‌زای مختلف القا شود، بنابراین هدف بالینی ما جلوگیری از ورود سلول‌های سرطان‌زا به این حالت است.» اکنون که مسیر را شناسایی کردیم، می‌توانیم همه راه‌های مختلف مداخله را ارزیابی کنیم.»

تولید دارویی جدید برای جلوگیری از تشکیل تومور

محققان پیشنهاد کردند که داروی جدیدی که این مسیر را هدف قرار می‌دهد، می‌تواند به عنوان یک پیشگیری کننده در بیمارانی که در معرض خطر بالای ابتلا به این بیماری هستند یا برای جلوگیری از تشکیل تومورهای جدید در موارد سرطان با احتمال بالای متاستاز استفاده شود. به گفته نویسندگان، جفت شدن داروی جدید با شیمی‌درمان‌های موجود که بر سلول‌های تومور بالغ استرس وارد می‌کنند، می‌تواند اثرات مقاومت دارویی را کاهش داده و درمان‌های سرطان را مؤثرتر کند. چرش گفت: «درمان سرطان می‌تواند کمی شبیه به خال زدن باشد، اما اگر دو یا سه چکش داشته باشیم و بدانیم که خال‌ها کجا ظاهر می‌شوند، می‌توانیم بازی را شکست دهیم.»

پایان مطلب/.