به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تلومرها از انتهای کروموزوم‌ها در برابر آسیب محافظت می‌کنند، ولی با افزایش سن، کلاهک‌های انتهایی کروموزوم‌های ما که تلومر نامیده می شوند، به تدریج کوتاه می‌شوند. اکنون، دانشمندان Salk کشف کرده‌اند که وقتی تلومرها بسیار کوتاه می‌شوند، با میتوکندری یا همان نیروگاه‌های سلولی ارتباط برقرار می‌کنند. این ارتباط مجموعه پیچیده‌ای از مسیرهای سیگنالینگ را راه اندازی می‌کند که به دنبال آن یک پاسخ التهابی  به را می‌افتد که سلول‌هایی را که می‌توانند سرطانی شوند، را از بین می‌برد. این یافته‌ها که در 8 فوریه 2023 در Nature منتشر شد، بنابراین این یافته‌های ارزشمند می‌تواند به راه‌های جدیدی برای پیشگیری و درمان سرطان و همچنین طراحی مداخلات بهتر برای جبران پیامدهای مضر پیری منجر شود.

این کشف نتیجه همکاری بین نویسندگان ارشد و پروفسورهای سالک Jan Karlseder و Gerald Shadel است که برای کشف شباهت‌هایی که هرکدام در مسیرهای سیگنالینگ التهابی یافته بودند، با هم همکاری کردند. آزمایشگاه Karlseder ، زیست‌شناسی تلومر و چگونگی جلوگیری از تشکیل سرطان را مطالعه می‌کند. آزمایشگاه Shadel  نیز به مطالعه نقش میتوکندری در بیماری، پیری و سیستم ایمنی انسان می‌پردازد.

تشکیل سرطان

سرطان‌ها از طریق تجمع تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی به وجود می‌آیند که سلول‌ها را قادر می‌سازد از موانع تکثیر مبتنی بر تلومر فرار کرده و به جاودانگی دست یابند. یکی از این موانع بحران تکثیر است ، یک برنامه وابسته به اتوفاژی که سلول‌های دارای کمبود پست بازرسی را با تلومرهای ناپایدار و دیگر ناهنجاری‌های کروموزومی مرتبط با سرطان حذف می‌کند. با این حال، تاکنون اطلاعات کمی در مورد رویدادهای مولکولی که شروع این سد مهم سرکوب کننده تومور را تنظیم می‌کنند، شناخته شده است.

فرایند پیری و اتوفاژی

پیری همانندسازی و شروع فرایند بحران دو مانع ضد تکثیر را تشکیل می‌دهند که سلول‌های انسانی برای به دست آوردن جاودانگی باید از آنها فرار کنند. پیری وابسته به p53 و RB است و زمانی اتفاق می‌افتد که تلومرهای کوتاه شده، پاسخ آسیب DNA را ایجاد کنند. از دست دادن نقاط بازرسی چرخه سلولی، سلول‌ها را قادر به فعال‌سازی پیری نمی‌کند و در نتیجه تکثیر مداوم و کوتاه شدن تلومرها انجام می‌شود. بنابراین چنین سلول‌هایی در نهایت تسلیم بحران می‌شوند که با مرگ سلولی گسترده و بی ثباتی ژنوم مشخص می‌شود.  Crisis مکانیسم اضافی سرکوب کننده تومور را برای پیری همانندسازی فراهم می‌کند، به موجب آن سیگنال دهی CGAS-STING یک شکل غیر متعارف اتوفاژی را ایجاد می‌کند که قادر به اجرای مرگ سلولی به جای حفظ بقای سلول است. اگرچه این کشف نقش اساسی را برای اتوفاژی در هنگام مرگ سلولی در شرایط بحرانی ایجاد کرده است، اما هنوز مشخص نیست که چگونه تلومرهای ناکارآمد با ماشین‌های حسگر اسید نوکلئیک درگیر می‌شوند و مسیرهای سیگنال‌دهی ایمنی ذاتی را که برای مرگ سلولی لازم است، فعال می‌کنند.

نحوه فعالیت برنامه‌های مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی

در این مطالعه، تیم می‌خواست بداند چگونه برنامه‌های مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی در طول بحران، زمانی که تلومرها بسیار کوتاه هستند، فعال می‌شوند. دانشمندان با انجام یک غربالگری ژنتیکی با استفاده از سلول‌های پوست انسان به نام فیبروبلاست، مسیرهای حسی ایمنی و سیگنال‌های التهابی وابسته به هم را کشف کردند ( شبیه به مسیرهایی که سیستم ایمنی با آن‌ها با ویروس‌ها مبارزه می‌کند ) که برای مرگ سلولی در هنگام بحران بسیار مهم هستند. به طور خاص، آنها دریافتند که مولکول‌های RNA ناشی از تلومرهای کوتاه، حسگرهای ایمنی به نام ZBP1 و MAVS را به روشی منحصر به فرد در سطح بیرونی میتوکندری فعال می‌کنند. اگر تلومرهای کوتاه شده به عنوان انتهای دو جرقه نمایش داده شوند، در واقع می‌توان گفت که تلومرها سیگنال‌های ارتباطی التهابی را که به‌عنوان مسیرهای جرقه‌زن نمایش داده می‌شوند، به میتوکندری ارسال می‌کنند. بنابراین به دنبال ارتباط تلومر با میتوکندری، سیستم ایمنی فعال می‌شود، سیستم ایمنی فعال شده نیز سلول‌هایی را که ممکن است سرطانی شوند، از بین می‌برد.  

پیوند مهم میان تلومرها، میتوکندری‌ها و التهاب

این یافته‌ها پیوندهای مهمی بین تلومرها، میتوکندری‌ها و التهاب را نشان می‌دهد و تاکید می‌کند که چگونه سلول‌ها می‌توانند بحران را دور بزنند (در نتیجه از تخریب فرار می‌کنند) و زمانی که مسیرها به درستی کار نمی‌کنند، سرطانی می‌شوند. شادل، دارنده Audrey Geisel در علوم زیست پزشکی و مدیر مرکز Shock سن دیگو در بیولوژی پایه پیری، می‌گوید: «تلومرها، میتوکندری‌ها و التهاب سه نشانه پیری هستند که اغلب به صورت مجزا مورد مطالعه قرار می‌گیرند. . یافته‌های ما نشان می‌دهد که تلومرهای تحت فشار برای ایجاد التهاب، پیام RNA را به میتوکندری ارسال می‌کنند، و به دنبال آن یک سری اتفاقات مهم رخ می‌دهد، بنابراین این یافته مهم اهمیت نیاز به مطالعه برهم‌کنش‌های بین این نشانه‌ها را برای درک کامل پیری و شاید مداخله برای افزایش طول سلامت در انسان برجسته می‌کند.

توسعه درمان‌های جدید سرطان

Nassour می‌گوید: «تشکیل سرطان یک فرآیند ساده نیست. این یک فرآیند چند مرحله ای است که به تغییرات و تغییرات زیادی در سراسر سلول نیاز دارد. درک بهتر مسیرهای پیچیده ای که تلومرها و میتوکندری‌ها را به هم مرتبط می‌کنند، ممکن است به توسعه درمان‌های جدید سرطان در آینده منجر شود. درادامه، دانشمندان قصد دارند اساس مولکولی این مسیرها را بیشتر بررسی کنند و همینطور پتانسیل درمانی هدف قرار دادن این مسیرها برای پیشگیری یا درمان سرطان را بررسی کنند.

سدی قدرتمند در برابر تشکیل سرطان

Karlseder، می‌گوید: «ما از کشف اینکه تلومرها با میتوکندری صحبت می‌کنند هیجان‌زده بودیم. آنها به وضوح در فرآیندهای بیولوژیکی به خوبی کنترل شده همکاری می‌کنند تا مسیرهای سلولی را آغاز کنند تا سلول‌هایی را که می‌توانند باعث سرطان شوند را از بین ببرند. زیرا وقتی تلومرها به حدی کوتاه می‌شوند که دیگر نمی‌توانند کروموزوم‌ها را از آسیب محافظت کنند، فرآیندی به نام «بحران» رخ می‌دهد و سلول‌ها می‌میرند. این فرآیند طبیعی مفید، سلول‌های دارای تلومرهای بسیار کوتاه و ژنوم‌های ناپایدار را حذف می‌کند و به عنوان سدی قدرتمند در برابر تشکیل سرطان شناخته می‌شود. Karlseder و نویسنده اول مطالعه، جو Nassour، همکار ارشد تحقیقاتی در آزمایشگاه Karlseder، قبلاً کشف کرده بودند که سلول‌های در حال بحران با فرآیندی به نام اتوفاژی حذف می‌شوند که در آن بدن خود را از شر سلول‌های آسیب‌دیده خلاص می‌کند.

 در پایان مطالعه ما مکانیسمی را برای سرکوب تومور با واسطه تلومر نشان می‌دهد که به موجب آن تلومرهای ناکارآمد پاسخ‌های ایمنی ذاتی را از طریق کمپلکس‌های TERRA-ZBP1 میتوکندری فعال می‌کنند تا سلول‌هایی را که برای تبدیل نئوپلاستیک قرار دارند، از بین ببرند.

پایان مطلب/.