به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بسیاری از تحقیقات در مورد درمان‌های جدید سرطان در دو دهه اخیر بر روی اهداف ژنتیکی متمرکز شده‌اند که به سرطان‌ها اجازه رشد و گسترش با تغییر سیگنال‌دهی سلولی یا خاموش کردن سرکوب‌کننده‌های تومور را می‌دهند. مدارک رو به رشدی وجود دارد که نشان می‌دهد ویژگی‌های منحصر به فرد متابولیسم سلول‌های سرطانی می‌تواند فرصت‌های جدیدی را برای توسعه درمان‌هایی فراهم کند که به‌طور مستقیم بر تومورها تأثیر می‌گذارند و در عین حال سلول‌های سالم را نسبتاً دست نخورده باقی می‌گذارند.

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یک بیماری بسیار مخرب با پیش آگهی ضعیف و افزایش نرخ بروز است. این بیماری شایع‌ترین بیماری نئوپلاستیک پانکراس است که بیش از 90 درصد از کل بدخیمی‌های پانکراس را تشکیل می‌دهد. تا به امروز، PDAC چهارمین علت شایع مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان با بقای کلی 5 ساله کمتر از 8٪ است. انتظار می‌رود میزان بروز PDAC در آینده بیشتر افزایش یابد و پیش‌بینی‌ها حاکی از افزایش بیش از دو برابری تعداد موارد در ده سال آینده است. بیشتر سرطان های پانکراس، سرطان‌های برون ریز هستند. این سرطان‌ها در غدد و مجاری ایجاد می‌شوند که آنزیم‌هایی را از لوزالمعده به روده‌ها تولید و حمل می‌کنند و به هضم غذا هم کمک می‌کنند.به بیانی دیگر ۹۵% سرطان‌های برون ریز پانکراس به عنوان آدنوکارسینوم طبقه بندی می‌شوند. بیشتر این سرطان‌ها در پوشش مجاری ایجاد می شوند و PDAC نامیده می شوند.

هدف قرار دادن آنزیم اورنیتین آمینوترانسفراز یا OAT

محققان بیمارستان کودکان بوستون و موسسه براد MIT و هاروارد کشف کرده‌اند که آدنوکارسینوم مجرای پانکراس، نوعی سرطان تهاجمی خاص است که از یک مسیر متابولیک منحصر به فرد استفاده می‌کند، مسیری که سلول‌های بالغ در حال رشد طبیعی به ندرت از آن برای به دست آوردن و تولید مواد مغذی استفاده می‌کنند. این مسیر، که به آنزیمی به نام اورنیتین آمینوترانسفراز یا OAT نیاز دارد، می‌تواند فرصتی برای توسعه درمان‌های جدیدی باشد که به طور خاص PDA را هدف قرار می‌دهند و عوارض جانبی کمی دارند. برای حمایت از رشد، تومورهای پانکراس این آنزیم باید مقادیر زیادی ترکیباتی به نام پلی آمین بسازد. اکثر سلول‌ها از فرآیندهایی استفاده می‌کنند که به آرژنین برای ساختن پلی آمین‌های مورد نیاز خود متکی هستند. به گفته Nada Kalaany، محقق در کودکان بوستون و عضو وابسته برنامه متابولیسم گسترده، محیط ریز تومورهای پانکراس معمولاً فاقد آرژنین است.

آنزیم اورنیتین آمینوترانسفراز (OAT)

اورنیتین آمینوترانسفراز (OAT) آنزیمی است که در انسان توسط ژن OAT واقع در کروموزوم 10 کدگذاری می شود. OAT در تشکیل نهایی اسید آمینه غیر ضروری پرولین از اسید آمینه اورنیتین نقش دارد. اورنیتین آمینوترانسفراز واسطه اولیه در این فرآیند را تشکیل می‌دهد. بنابراین برای ایجاد اورنیتین از سوبسترای اولیه پرولین ضروری است. در همین راستا در یک مطالعه منتشر شده در نیچر، Kalaany و همکارانش - از جمله Courtney Dennis، Lucas Dailey و Clary Clish از پلتفرم Broad Metabolomics - نشان دادند که تومورهای پانکراس در ادامه برای بقا به مسیر OAT تبدیل می‌شوند که از گلوتامین به جای آرژنین استفاده کنند این آنزیم عمدتاً در دوران نوزادی فعال است.  شواهد نشان داده که PDA وابستگی مشخصی به سنتز de novo اورنیتین از گلوتامین دارد. این فرآیند، که از طریق اورنیتین آمینوترانسفراز (OAT) واسطه می‌شود، از سنتز پلی آمین پشتیبانی می‌کند و برای رشد تومور مورد نیاز است. سنتز de novo اورنیتین با واسطه OAT، یک پنجره درمانی جذاب برای درمان بیماران مبتلا به سرطان پانکراس با حداقل سمیت سلول‌های RPE در یک مدل آزمایشگاهی آتروفی ژیرات مشیمیه و شبکیه ایجاد می‌کند. . لازم به ذکر است این مطالعه به منظور روشن کردن مکانیسم سمیت سلولی اورنیتین و تعیین ناقلین اسید آمینه مسئول انجام شد.

روش بررسی شده در مطالعه

  Kalaany  توضیح داد: "سرطان با استفاده از OAT برای ساخت پلی آمین‌ها بر یک ریزمحیط چالش برانگیز و خالی از آرژنین غلبه می‌کند. بنابراین اگر OAT را هدف قرار دهیم، می‌توانیم رشد تومور را سرکوب کنیم." برای آزمایش این ایده، تیم تحقیقاتی سعی کردند OAT را در مدل‌های سلولی و موشی هم از نظر ژنتیکی (با از بین بردن بیان آن) و هم با دارویی به نام 5-FMO، یک مهارکننده شناخته شده OAT، مسدود کنند. مطالعات متابولیک و رشد سلولی نشان داد که هر دو رویکرد رشد سرطان را در هر دو سیستم مدل مهار می‌کنند. بنابراین رژیم مهارکننده پلی آمین دی فلورومتیل اورنیتین (DFMO) در پیشگیری از آدنوم‌های سرطان اثربخشی قابل توجهی دارد. پلی آمین‌ها به صورت درون زا سنتز می‌شوند و از منابع غذایی به دست می‌آیند.

Clary Clish که مدیر ارشد پلتفرم متابولومیک است، گفت: «در اصل، ما ترکیبی می‌خواهیم که آنزیمی را هدف قرار دهد که عمدتاً توسط سلول‌های سرطانی استفاده می‌شود، بنابراین شما می‌توانید با حداقل عوارض جانبی به آن ضربه بزنید. این واقعیت که سلول‌های سرطانی پانکراس، اما نه اکثر سلول‌های بالغ طبیعی، این وابستگی به OAT برای تولید متابولیت‌های مورد نیازشان، پلی آمین‌ها، دارند، نشان می‌دهد که این یک هدف بالقوه است که می‌توان از آن بهره‌برداری کرد.»

این یافته‌ها گزینه بالقوه دیگری برای درمان سرطان پانکراس اضافه می‌کند. کالاانی خاطرنشان کرد که 5-FMO قبلاً به صورت آزمایشی برای مقاصد دیگر مورد استفاده قرار گرفته است و در نتیجه او پتانسیل بالایی برای ترجمه یافته ها به کلینیک می بیند. او می‌گوید: «سرطان‌ها همیشه راهی برای دور زدن مسائل پیدا می‌کنند. اما اگر ما این مسیر را هدف قرار دهیم، آنها ممکن است راهی برای دور زدن آن نداشته باشند."

پایان مطلب/.