به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ایمونوتراپی سرطان درمان بسیاری از انواع سرطان را متحول کرده است. با این حال، به دلایلی که هنوز ناشناخته مانده است، همه بیماران از نتیجه این درمان‌های قدرتمند به یک میزان بهره‌مند نمی‌شوند. تحقیقات جدید روی موش‌ها نشان می‌دهد که چگونه باکتری‌های روده پاسخ بدن به نوع رایج ایمونوتراپی سرطان را تغییر می‌دهند. میکروبیوتای روده حیوانات بیان دو مولکول ایمنی را کاهش داد، زیرا استفاده از آنتی‌بادی‌ها برای مسدود کردن فعالیت هر یک از مولکول‌ها یا تعامل بین آنها، پاسخ به ایمونوتراپی سرطان را افزایش می‌دهد.بنابراین این یافته‌ها می‌تواند طراحی درمان‌هایی را که کارایی ایمونوتراپی سرطان را در میان بیمارانی که پاسخ کمتر از حد مطلوب دارند، افزایش دهد.

افزایش تاثیرگذاری ایمونوتراپی سرطان

بر اساس تحقیقات جدید که توسط محققان دانشکده پزشکی هاروارد و موسسه سرطان دانا فاربر انجام شده است، به نظر می‌رسد یکی از عوامل قوی در نتیجه درمان، میکروبیوتای روده فرد( تریلیون‌ها میکروارگانیسمی که در روده انسان زندگی می‌کنند) باشد. این مطالعه که روی موش‌ها انجام شد و در 3 می در Nature منتشر شد، نشان می‌دهد که چگونه میکروب‌های روده، پاسخ بدن را به یک نوع رایج ایمونوتراپی معروف به مسدود کردن PD-1 که در حال حاضر برای درمان 25 نوع سرطان استفاده می‌شود، افزایش می‌دهد. این تحقیق نشان داد که باکتری‌های خاص روده می‌توانند بر فعالیت دو مولکول ایمنی PD-L2 و RGMb  و همچنین بر تعامل بین آنها تأثیر بگذارند. این کار همچنین نشان داد که مسدود کردن فعالیت هر یک از مولکول‌ها یا فعل و انفعال بین آن‌ها پاسخ‌ها را به ایمونوتراپی سرطان افزایش می‌دهد و توانایی بدن برای شناسایی و تخریب سلول‌های سرطانی را بهینه می‌کند.

PD-L2 و RGMb

آرلین شارپ، یکی از نویسندگان ارشد، استاد دانشگاه کولوکوترونز در هاروارد و رئیس بخش ایمونولوژی در موسسه بلاواتنیک در HMS گفت:" درگیری بین PD-L2 و RGMb به عنوان یک ترمز بر روی سلول‌های T مبارزه کننده با سرطان عمل می‌کند، و کار ما نشان می‌دهد که درمان با آنتی بادی‌هایی که تعامل PD-L2 با RGMb را مسدود می‌کنند، این ترمز را آزاد می‌کند و به سلول‌هایاین  T اجازه را می‌دهد که تومورها را ریشه کن کنند.". این مطالعه همچنین مولکول RGMb را به عنوان یک شریک ناشناخته قبلی در تخریب توانایی بدن برای شناسایی و از بین بردن تومورها شناسایی کرده است. RGMb که در درجه اول به دلیل نقشش در توسعه سیستم عصبی شناخته شده است، در سطح سلول‌های T که با سرطان مبارزه می‌کنند نیز یافت می‌شود. با این حال، تا به حال، هیچ کس نمی‌دانست که آن نقشی در تنظیم پاسخ سلول‌های T به ایمونوتراپی سرطان ایفا می‌کند. محققان خاطرنشان کردند که اگر این یافته‌ها در انسان تکرار شود، می‌تواند به طراحی درمان‌هایی کمک کند که نتایج درمان ایمونوتراپی را بهبود می‌بخشد. جون سئوک پارک، یکی از نویسندگان این مطالعه، پژوهشگر فوق دکترا در ایمونولوژی در شارپ گفت: «یافته‌های ما سرنخ مهمی را در یک پازل پیچیده ارائه می‌کند و با انجام این کار، راه‌های مشخصی برای افزایش قدرت ایمنی درمانی سرطان و بهبود نتایج بیماران پیشنهاد می‌کند. آزمایشگاه. ما رویکرد جدیدی را برای غلبه بر مقاومت در برابر روش‌های ایمنی سرطان کنونی پیشنهاد می‌کند که می‌تواند به سیستم ایمنی ما در مبارزه با سرطان نیز کمک کنند.»

چگونه سرطان از تشخیص، تخریب فرار می کند

برای بقا و گسترش سرطان، توانایی آن در فرار از دفاع ایمنی بدن بسیار مهم است. با شروع در دهه 1990، شارپ و فریمن برخی از کارهای اولیه حیاتی را انجام دادند که توضیح می‌داد سرطان چگونه می‌تواند این کار را انجام دهد. کار شارپ و فریمن بر روی دو مولکول PD-L1 و PD-L2 متمرکز بود که در سطح سلول‌های ایمنی قرار دارند. تحقیقات آنها نشان داد که وقتی PD-L1 یا PD-L2 با مولکول دیگری به نام PD-1 در سطح سلول‌های T برهم کنش می‌کنند، فعالیت سلول‌های T تحت کنترل قرار می‌گیرد. در شرایط عادی، این فعل و انفعال به عنوان یک ترمز بر روی سلول‌های T عمل می‌کند تا اطمینان حاصل شود که آنها به اشتباه به سلول‌ها و بافت‌های بدن حمله نمی‌کنند. شارپ، فریمن و دیگران کشف کردند که سرطان دقیقاً از این مکانیسم ایمنی برای فرار از تشخیص و تخریب توسط سلول‌های T استفاده می‌کند. سلول‌های سرطانی این کار را با بیان PD-L1 و PD-L2 بر روی سطوح خود، درگیر شدن با PD-1 و مهار سلول‌های T انجام می‌دهند. ایمونوتراپی‌های سرطانی که تعامل PD-1 با PD-L1 یا PD-L2 را مسدود می‌کنند، حمله سلول‌های T را علیه سرطان آزاد می‌کنند و به عنوان محاصره پست بازرسی ایمنی شناخته می‌شوند.

فعل و انفعال بین سیستم ایمنی و میکروبیوتای روده

در مطالعه جدید، محققان از موش‌هایی استفاده کردند که کولون آنها با میکروبیوتای روده از بیماران مبتلا به سرطان کاشته شده بود. برخی از این بیماران به خوبی به ایمونوتراپی پاسخ داده بودند، در حالی که برخی دیگر سود زیادی را تجربه نکرده بودند. با مقایسه پروفایل‌های سیستم ایمنی دو گروه موش، محققان تفاوت‌های آشکاری را در سلول‌های ایمنی مختلف که در تشخیص و تخریب سرطان نقش دارند، شناسایی کردند. این یافته نشان می‌دهد که میکروبیوتای روده رفتار سلول‌های ایمنی و بنابراین پاسخ به ایمونوتراپی را تغییر می‌دهد. شواهد نشان داد که موش‌هایی با میکروب‌های روده ای از بیمارانی که پاسخ قوی به ایمونوتراپی داشتند، از سطوح پایین تری از PD-L2 را (در دسته ای از سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن) برخوردار بودند. این سلول‌ها از نقش مهمی در تقویت دفاع ایمنی بدن برخوردارهستند. آنها این کار را با گشت زنی در بدن برای یافتن پاتوژن ها یا تومورها و ارائه این پروتئین‌های خارجی یا غیر طبیعی به سلول‌های T برای تخریب انجام دادند. برعکس، موش‌هایی که با میکروب‌های روده از بیمارانی که پاسخ ضعیفی به ایمونوتراپی داشتند، سطح مولکول PD-L2 را افزایش دادند. بنابراین برای از بین بردن تأثیر میکروب‌های خاص روده، محققان گروه‌هایی از موش‌ها را با آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف درمان کردند که باکتری‌های روده را از بین می‌برد. ولی مشاهده شد که موش‌های تحت درمان با آنتی بیوتیک، به ایمونوتراپی که مولکول PD-1 را مسدود می‌کرد، پاسخ ندادند. با این حال، این موش‌ها دارای سطوح بالایی از PD-L2 بودند. در عوض حیواناتی که پاسخ قوی به همان درمان داشتند سطوح پایین تری از PD-L2 داشتند.

استفاده از  RGMb و PD-L2 برای ایمونوتراپی سرطان

هنگامی که دانشمندان موش‌هایی را که به درمان ضد PD-1 به تنهایی پاسخ نداده بودند با آنتی بادی‌هایی که RGMb را مسدود می‌کردند درمان کردند، این حیوانات هم افزایش سلول‌های T ضد سرطان و هم بهبود کلی سریع را تجربه کردند. فریمن گفت: با این مشاهده،«وجود تداخل بین میکروبیوتا و سلول‌های ایمنی در پاسخ ضد سرطانی واضح‌تر شد . بنابراین با شناسایی RGMb به عنوان همدست مولکولی PD-L2، هدف دیگری برای ایمونوتراپی سرطان داریم. تجزیه و تحلیل‌های بیشتر نشان داد که تعامل بین RGMb و PD-L2 به ترکیب میکروب‌های روده بستگی دارد. محققان دریافتند که برخی از میکروب‌های روده می‌توانند سطح هر دو مولکول را تحت تاثیر قرار دهند. بنابراین غیرفعال کردن فعالیت PD-L2 یا RGMb برای حفظ فعالیت ضد توموری سلول‌های T کافی است و پاسخ قوی به درمان PD-L1 و PD-1 را تضمین می‌کند. در همی راستا نیز مشاهده شد که به طور قابل توجهی، مسدود کردن فعالیت PD-L2 منجر به یک پاسخ ضد توموری قوی در حیواناتی می‌شود که با شکل دیگری از ایمونوتراپی سرطان به نام درمان با سلول‌های دندریتیک درمان شده اند. در نتیجه اینکه این مشاهدات نشان می‌دهد که تعدیل فعالیت PD-L2 نویدبخش افزایش پاسخ به انواع مختلف ایمونوتراپی سرطان است.

میکروب‌های روده به عنوان تنظیم کننده پاسخ ایمنی

تغییر ترکیب میکروبیوتای روده در گروه‌های مختلف موش نشان داد که یک ارگانیسم، C. cateniformis، سطح PD-L2 را سرکوب کرده و ایمونوتراپی را نیز در موش‌های مبتلا به سرطان مؤثرتر کرد. به گفته محققان، با توجه به اینکه روده انسان خانه هزاران گونه باکتری است، این میکروب احتمالا تنها ارگانیسمی نیست که قادر به تنظیم ایمنی ضد توموری است. این یافته نشان می‌دهد که مولکول‌های میکروبی خاص را می‌توان در قالب داروهای مولکولی کوچک برای تقویت توانایی سیستم ایمنی برای کنترل سرطان مهار کرد. چنین درمان‌هایی می توانند مکمل یا جایگزینی برای ایمونوتراپی سنتی سرطان مبتنی بر آنتی بادی باشند.

اهمیت توسعه داروهای مولکولی برای ایمونوتراپی

شارپ خاطرنشان کرد که یک رویکرد مولکولی کوچک جذابیت بیشتری را به همراه خواهد داشت زیرا هم توسعه دارو و هم فرایند ذخیره سازی داروی و هم فرایند تحویل دارو به بدن آسان تر است. از طرفی داروهای مولکولی کوچک معمولاً به صورت قرص تجویز می‌شوند، در حالی که در حال حاضر، ایمونوتراپی سرطان به شکل آنتی بادی‌های تزریق شده داخل وریدی تجویز می شود. اما درنهایت محققان هشدار می‌دهند که در حالی که کار آنها بخش مهمی از پازل را نشان می‌دهد،که احتمالاً تنها یکی از چندین راه است که در آن سیستم ایمنی و میکروبیوم در سرطان با هم تعامل دارند. کاسپر گفت: «احتمالاً راه‌های زیادی وجود دارد که میکروبیوم می‌تواند بر ایمنی سرطان به طور کلی و ایمونوتراپی سرطان به طور خاص تأثیر بگذارد. با این کار، ما یک روش کاملاً جدید برای بررسی چگونگی تأثیر میکروبیوتای روده نه تنها بر اثربخشی درمان‌های سرطان، بلکه به طور کلی بر ایمنی سرطان پیدا کرده‌ایم.»

پایان مطلب/.