به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی سرطانی (CSCs) زیرجمعیت کوچکی از سلول‌های درون تومورها هستند که دارای ویژگی‌هایی مانند خود نوسازی، تمایز و تومورزایی هستند. CSCها به عنوان یک هدف درمانی قابل قبول پیشنهاد شده‌اند، زیرا آن‌ها مسئول عود تومور، متاستاز و مقاومت در برابر درمان مرسوم هستند. 
طبقه بندی زیرگروه مولکولی اجماع برای CRC
در سرطان، به نظر می‌رسد ایجاد توده تومور و متاستاز آن تنها به بار ژنتیکی و اپی ژنتیکی CSCها بستگی ندارد، بلکه به ترکیب TME بستگی دارد. TME معمولاً در انواع مختلف سلول، سیتوکین‌ها و اجزای ماتریکس خارج سلولی ادغام می‌شود. محققان در سال 2015 طبقه‌بندی مولکولی جدیدی از چهار زیرگروه مولکولی اجماع (CMS) را برای ادغام این ویژگی‌های مولکولی و بافت‌شناسی CRC بر اساس توالی‌های transcriptomic نشان‌داده‌شده است.
انواع سلول‌های مورد استفاده در ایمونوتراپی CRC
سلول‌های T
سلول‌های T بخشی از سیستم ایمنی تطبیقی هستند که به سلول‌های T CD4+ (کمک کننده) و CD8+ (سیتوتوکسیک) تقسیم می‌شوند. سلول‌های CD4+ T از پاسخ تطبیقی بدن به کلاس‌های مختلف پاتوژن توسط تولید سیتوکین پشتیبانی می‌کنند. لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک T CD8 در پاسخ به آنتی ژن‌های مرتبط با تومور موجود در زمینه مولکول‌های MHC کلاس I فعال می‌شوند. ایمونوتراپی سلول T استراتژی‌های مختلفی دارد، مانند افزایش یا مهار ایمنی سلولی یا ایجاد تغییرات در گیرنده‌های سلول T برای شناسایی اهداف خاص. گیرنده‌های سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) به گونه‌ای طراحی شده‌اند که (1) سیگنال‌های فعال سازی، تکثیر و بقای قوی را از طریق یک رویداد اتصال واحد ارائه دهند. (2) به روشی مستقل به MHC، دور زدن کاهش تنظیم MHC توسط تومورهای خاص. و (3) نشان دادن میل ترکیبی بالا حتی در تراکم آنتی ژن کم. 
داروهای مهارکننده ایست بازرسی
فعالیت سلول‌های T را می‌توان با داروهای مهارکننده ایست بازرسی کنترل کرد که مانع از انسداد سرکوب سیستم ایمنی مرتبط با تومور می‌شود و به سلول‌های سیتوتوکسیک و لنفوسیت‌ها اجازه می‌دهد به سلول‌های تومور حمله کنند. با این حال، در CRC پیشرفته، درمان ایمن‌شناختی به بیماران با ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H) (تقریباً 5٪) محدود می‌شود. این نوع CRC با نرخ بالای جهش تومور (بار جهش تومور بالا-TMB-H) و لنفوسیت‌های نفوذ کننده تومور مرتبط است. لنفوسیت‌های نفوذ کننده تومور که Fas را بیان می‌کنند بسیار مستعد ابتلا به آپوپتوز با واسطه Fas هستند.
درمان با سلول T
درمان با سلول T پذیرفته شده (ATC) سلول‌های T منبسط شده از بدن مشتق شده از بیمار را گرفته و مجدداً به بیماران تزریق می‌کند. برخلاف لنفوسیت‌های T معمولی که آنتی‌ژن‌های پپتیدی متصل به مولکول‌های MHC بسیار چندشکل را تشخیص می‌دهند، سلول‌های T Vγ9Vδ2 آنتی‌ژن‌های غیرپپتیدی را بدون پردازش آنتی ژن و محدودیت MHC تشخیص می‌دهند. سلول‌های T Vγ9Vδ2 از قبل فعال می‌مانند و فاقد قرار گرفتن در معرض آنتی ژن هستند. 
درمان گیرنده سلول T
در درمان گیرنده سلول T (TCR)، گیرنده سلول T برای هدف قرار دادن یک آنتی ژن خاص ارائه شده توسط یک مولکول MHC اصلاح می‌شود. در بیماران مبتلا به CRC، آنتی ژن کارسینومبریونیک (CEA) یک آنتی ژن هدف مشترک است که اغلب تنظیم می‌شود. به عنوان استراتژی دیگر، TCR تراریخته می‌تواند با سلول‌های CEA+ CRC متصل شود و تشخیص تومور را در مقایسه با سلول‌های T نوع وحشی افزایش دهد در مطالعه‌ای بر روی سه بیمار مبتلا به CRC متاستاتیک، درمان هدفمند TCR سطوح CEA را بین 74 تا 99 درصد کاهش داد. 
سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک
سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک یا سلول CAR-T یک سلول T اصلاح شده ژنتیکی است که می‌تواند از MHC اجتناب کند و مستقیماً آنتی ژن سطحی مورد نظر را هدف قرار دهد. گیرنده‌های CAR شامل یک ناحیه خارج سلولی متصل به هدف هستند که ویژگی آنتی‌ژنی منطبق با یک پادتن تک زنجیره‌ای (scFv)، یک ناحیه لولا و غشایی و یک دامنه درون سلولی مربوط به فعال‌سازی سلول T از طریق زنجیره سیگنالینگ TCR CD3z می‌دهد. سلول درمانی CAR-T تلاش می‌کند گیرنده‌های کایمریک عملکردی را بیان کند که آنتی‌ژن‌های تومور را به روشی غیر محدود شده با MHC تشخیص می‌دهند و امکان شناسایی هر هدف مورد نظر را فراهم می‌کنند. 
سلول‌های کشنده طبیعی (NK)
سلول‌های کشنده طبیعی (NK) لنفوسیت هایی هستند که با سلول‌های B و T متعلق به سیستم ایمنی ذاتی متفاوت هستند. آن‌ها از مغز استخوان منشا می‌گیرند و در خون و بافت‌های لنفاوی به ویژه طحال یافت می‌شوند. از نظر ریخت شناسی، آن‌ها لنفوسیت‌های بزرگ با گرانول‌های سیتوپلاسمی هستند و فنوتیپ مشخصه آن‌ها TCR-، BCR-، CD3-، CD16+ و CD56+ است. عملکردهای اصلی آن سمیت سلولی و ترشح سیتوکین است. با توجه به بیان CD56، آن‌ها به دو زیر مجموعه طبقه بندی می‌شوند: CD56 کم/تاریک، که سیتوتوکسیک ضد تومور است. در برابر سلول‌های نابجا برخلاف فعال‌سازی سلول‌های T، فعال‌سازی سلول‌های NK با تماس گیرنده‌های NK با سلول‌های هدف انجام می‌شود. این مکانیسم مستقل از پردازش و ارائه آنتی ژن است. 
ماکروفاژها
اکثر ماکروفاژها در سیستم گوارشی یافت می‌شوند، جایی که عفونت‌ها را از بین می‌برند، واکنش‌های التهابی را کنترل کرده، هموستاز را حفظ و حساسیت به انسولین را تنظیم می‌کنند، مونوسیت‌ها از گردش خون توسط ماکروفاژها در پاسخ به تحریک محیطی به سمت محل تومور کشیده می‌شوند. آن‌ها به ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) قطبی می‌شوند که شایع ترین سلول‌های ایمنی در TME CRC هستند. اگزوزوم‌ها، یا تولید سیتوکین‌های مختلف، دو روشی هستند که TAM ها ممکن است با سلول‌های تومور تعامل کنند تا رشد، تهاجم، مهاجرت و رگ زایی آن‌ها را تشویق کنند. TAMها کموکاین CCL2 را ترشح می‌کنند که سلول‌های T تنظیمی (Tregs) را جذب می‌کند، پاسخ‌های ایمنی ضد توموری سلول‌های T را مسدود و ارتباطات سلول‌های ایمنی را مختل می‌کند.
جلوگیری از نفوذ مونوسیت در CRC
یک رویکرد امیدوارکننده برای درمان تومورهای اولیه، جلوگیری از نفوذ سلول‌های تک هسته‌ای به بافت‌های التهابی متصل به تومور است. فاکتورهای رونویسی HIF-1، CXCL-12، و CXCR4 در محیط TME هیپوکسیک بیشتر بیان می‌شوند. مسیر HIF-1/CXCR4 می‌تواند برای جلوگیری از تجمع TAM مورد هدف قرار گیرد. علاوه بر این، NT157 به خانواده جدیدی از داروهای ضد سرطان تعلق دارد که با هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ انکوژنیک STAT3 و گیرنده IGF-1 (IGF-1R) سلول‌های تومور را مهار می‌کند. 
Repolarizing TAMs
TAMها را می‌توان با ترویج قطبش از فنوتیپ M2 به M1 دوباره آموزش داد، زیرا آن‌ها عمدتا فنوتیپ M2 را نشان می‌دهند و از رگزایی و سرکوب سیستم ایمنی پشتیبانی می‌کنند. تاسکوینیمود، ایمونوتراپی با مولکول کوچک، فرکانس و مقدار سلول‌های میلوئیدی نفوذ کننده تومور را تغییر می‌دهد تا پتانسیل سرکوب کننده سیستم ایمنی TME را کاهش دهد. 
سلول‌های بنیادی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) را می‌توان برای بیان بیش از حد پروتئین‌های درمانی که رشد تومور را مهار می‌کنند یا آپوپتوز را فعال می‌کنند، اصلاح کرد. سیتوکین‌ها و اینترفرون‌ها به عنوان تنظیم کننده‌های ایمونوتراپی علیه سرطان استفاده شده‌اند. اینترفرون‌ها می‌توانند تکثیر سلول‌های تومور را سرکوب کرده و پاسخ ایمنی را تغییر دهند. استراتژی‌هایی که IFN را با آنتی بادی‌های خاص تومور یا داروهای شیمی درمانی استاندارد ترکیب می‌کنند، به طور موثری از پیشرفت سرطان در مدل‌های حیوانی جلوگیری می‌کنند. چندین سیتوکین رشد تومور را با القای انتخابی آپوپتوز یا با نفوذ بالقوه به سلول‌های ایمنی سازگار و ذاتی سرکوب می‌کنند.
MSC به عنوان بستری برای تحویل ژن خودکشی
MSC اصلاح شده با درج یک حامل ژن خودکشی می‌تواند یک داروی غیر سمی را فعال کند تا به یک ماده سیتوتوکسیک تبدیل شود که قادر به از بین بردن سلول‌های تومور است. مزیت کلیدی این تکنیک این است که سمیت دارویی را در داخل تومور تقویت می‌کند و منجر به مرگ سلول‌های مجاور به دلیل اثرات غیرمستقیم ایجاد شده توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی تبدیل شده می‌شود. تأثیر سیتوتوکسیک پیش داروی فعال، آزادسازی مواد شیمیایی سمی را افزایش می‌دهد که سلول‌های ایمنی را فعال می‌کنند، از جمله سلول‌های T سیتوتوکسیک و ماکروفاژها، که منجر به تخریب کارآمدتر سرطان می‌شود. برخی از نمونه‌های داروهای جانبی گانسیکلوویر (GCV) از 5-فلوئورواوراسیل (5-FU) است که با تیمیدین کیناز ویروس هرپس سیمپلکس برای تولید متابولیت‌های سمی استفاده شده در ترکیب با MSC برای هدف قرار دادن بدخیمی‌های مختلف استفاده شده است.
تاکنون، دانش کارآزمایی‌های بالینی با سلول‌درمانی به‌عنوان درمان هدفمند هنوز محدود است و بنابراین نمی‌توان بهترین یا بدترین درمان را برای بیماران مبتلا به سرطان کولون پیش‌بینی کرد. به همین دلیل، ما در نظر داریم که تحقیقات بیشتری در مورد این موضوع برای ارزیابی بهترین استراتژی و روش‌های مورد استفاده بسته به نوع و مرحله تومور هنوز ضروری است. علاوه بر این، با توجه به ویژگی‌های CSCها، لازم است تکنیک‌هایی برای ایجاد استراتژی‌های ترکیبی جدید که ریشه‌کنی کامل این نوع سلول‌های بدخیم را به طور مؤثرتر امکان‌پذیر می‌سازد، ادامه داد و درمان‌های کمتر تهاجمی برای اهداف بهداشتی ارائه می‌دهد. 
پایان مطلب/