به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، میگرن، یک اختلال سردرد اولیه که شامل یک سیستم عروقی ناکارآمد سه قلو است، همچنان یک وضعیت عصبی ناتوان کننده اصلی است که بر کیفیت زندگی بسیاری از بیماران تأثیر می‌گذارد. علیرغم موفقیت چندین درمان جدید میگرن، همه بیماران به مزایای بالینی قابل توجهی دست نمی‌یابند. موفقیت درمان هدفمند مسیر CGRP اهمیت ترجمه درک مکانیکی به سمت درمان موثر را برجسته می‌کند. 

پلی پپتید فعال کننده آدنیلات سیکلاز هیپوفیز
در CNS، PACAP با تراکم بالا در بسیاری از ساختارهای مرتبط با میگرن و درد، از هسته‌های حسی گرفته تا گانگلیون یافت می‌شود. PACAP متعلق به ابرخانواده سکرتین است که شامل گلوکاگون و پپتید وازواکتیو روده‌ای (VIP) است. این یک محرک آدنیلات سیکلاز است که در سلول‌های هیپوفیز یافت می‌شود و در اواخر دهه 1980 از بافت‌های هیپوتالاموس گوسفند جدا شد. به PAC1، VPAC1 و VPAC2 که گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند، متصل می‌شود. PACAP به طور گسترده به دو شکل فعال زیستی PACAP38 و PACAP27 بیان می‌شود که اولی در پستانداران شایع‌تر است. PACAP ممکن است از طریق مسیرهای مستقل از CGRP، اکسید نیتریک و پتاسیم در میگرن نقش داشته باشد. تجویز محیطی PACAP باعث کاهش پردردی، آلوداینیا و رفتار دردناک شد.

گیرنده آدنوزین
آدنوزین یک انتقال دهنده عصبی وازواکتیو آمین پورینرژیک با چهار گیرنده جفت شده با پروتئین G (A1)، A2A، A2B، (A3) است که در سراسر بدن بیان می‌شود. در شرایط مختلفی مانند تنظیم خواب، اختلالات خلقی، برانگیختگی، صرع و سردرد نقش دارد. آدنوزین بسته به نوع گیرنده، اثرات درد (A2a و A2b همراه با Gs) یا ضد درد (گیرنده‌های A1 و A3 جفت شده با Gi) را نشان می‌دهد. آدنوزین به طور گسترده در سیستم قلبی عروقی مورد مطالعه قرار گرفته است، زیرا از طریق گیرنده‌های A2A باعث اتساع عروق می‌شود، در حالی که در گره‌های دهلیزی و سینوسی دهلیزی با گیرنده A1 متصل می‌شود و ضربان قلب را کاهش می‌دهد. 

گیرنده δ-اپیوئید
گیرنده‌های مواد افیونی (چهار نوع کلاسیک: μ، κ، δ، درد/اورفانین FQ) نقش اساسی در میانجی انواع مختلف درد دارند. با این حال، اکثر داروهای گیرنده μ-اپیوئیدی (MOR) موجود در بازار برای درمان درد میگرنی نامناسب هستند. آن‌ها به دلیل ایجاد تحمل، وابستگی، سوءمصرف و سردرد مصرف بیش از حد دارو (MOH) در حالی که اثربخشی درمان‌های همزمان میگرن مانند تریپتان‌ها را کاهش می‌دهند، شناخته شده هستند. آگونیست MOR، اولیسریدین، ترجیحاً سیگنال‌دهی پروتئین G را فعال می‌کند اما بتا آرستین را کمتر جذب می‌کند و در نتیجه باعث ایجاد افسردگی و یبوست کمتری نسبت به مورفین می‌شود. برخلاف MOR، گیرنده‌های δ-اپیوئیدی (DOR) به دلیل اثرات ضد درد، ضد اضطراب و ضد افسردگی می‌توانند هدف مطلوب تری باشند. DOR ها در سراسر مغز، نخاع و آوران‌های حسی اولیه به شدت بیان می‌شوند. DOR ها در گانگلیون‌های ریشه پشتی (DRG)، TG، TNC و ساختارهای پیش مغزی احتمالاً در پردازش درد و حالات احساسی و شناختی مرتبط با درد نقش دارند و DOR را به یک هدف جذاب برای میگرن تبدیل می‌کنند، که در آن اضطراب و افسردگی هم بیماری هستند. 

کانال‌های پتاسیم
کانال‌های KATP از خانواده کانال‌های پتاسیم گذرنده (Kir) اصلاح‌کننده درونی هستند. آن‌ها به هفت زیر خانواده تقسیم می‌شوند (Kir1.x تا Kir7.x)، با کانال‌های KATP متعلق به زیرخانواده Kir6.x (زیرگروه‌ها؛ Kir6.1 و Kir6.2) و با الکتروفیزیولوژی غشایی و متابولیسم سلولی مرتبط هستند. کانال‌های Kir عملکردی از چهار زیر واحد Kir و چهار گیرنده سولفونیل اوره (SUR2A، SUR2B و SUR1) تشکیل شده‌اند. ترکیب زیر واحد Kir6.1/SUR2B به عنوان هدفی برای میگرن پیشنهاد شده است، زیرا در عضلات صاف عروقی، عمدتاً در شریان‌های مغز، سخت‌شکم، و در TNC و TG یافت می‌شود. رونوشت‌های mRNA SUR1 و Kir6.2 عمدتاً در مغز، لوزالمعده و قلب یافت شدند. کانال‌های KATP اثرات محافظتی عصبی در نورون‌ها در طول ایسکمی و استرس اکسیداتیو دارند. 

کانال‌های یونی بالقوه گیرنده گذرا
کانال‌های TRP خانواده بزرگی از کانال‌های کاتیونی با بیش از 50 عضو هستند. آن‌ها با تغییر در هجوم یون‌هایی مانند Ca2+ و Na+ فعال می‌شوند که منجر به تغییر در ولتاژ غشای سلولی و فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ از طریق سیستم‌های پیام رسان ثانویه می‌شود. از شش زیر خانواده TRP، تنها ملاستاتین TRP (هشت عضو، TRPM1-8)، وانیلوئید TRP (شش عضو، TRPV1-6) و TRP ankyrin (یک عضو، TRPA1) با میگرن مرتبط هستند. این کانال‌ها به ویژه TRPV1، TRPV2، TRPV3، TRPV4، TRPA1 و TRPM8 که به کانال‌های thermo-TRP معروف هستند، به تغییرات دما حساس هستند. مطالعات پیش بالینی نشان می‌دهد که مکانیسم آنتاگونیستی TRPV1 از طریق تأثیر آن بر CGRP است. آنتاگونیست‌های TRPV1 JNJ-38893777 و JNJ-17203212 باعث کاهش انتشار CGRP در مدل‌های جونده می‌شوند. سایر آنتاگونیست‌های TRPV1، A-993610 و SB-705498، نتوانستند هیچ اثر قابل توجهی بر علائم مشابه میگرن مانند CSD نشان دهند. TRPA1 به شدت با TRPV1 بیان می‌شود و با سندرم درد خانوادگی و آمبلولون (یک محرک طبیعی میگرن) مرتبط است.

کانال‌های یونی حساس به اسید
ASIC کانال‌های کاتیونی حساس به ولتاژ هستند که عمدتاً در سیستم عصبی قرار دارند. ایزوتیپ‌های ASIC1-4 حساس به pH هستند، توسط لیپیدها و pH خارج سلولی پایین در ایسکمی مغز و انتقال سیناپسی فیزیولوژیکی فعال می‌شوند. بیشتر ایزوتیپ‌ها در TG هستند و ایزوتیپ‌های ASIC1a و ASIC2 در غلظت‌های بالاتر در DRG و TNC هستند. مهارکننده‌های ASIC اثرات درمانی بالقوه‌ای را در میگرن نشان داده‌اند. همانطور که در مدل‌های پیش بالینی دیده می‌شود، آن‌ها آلوداینیا، CSD و فعال سازی سه قلو را مهار می‌کنند. فعال‌کننده‌های ASIC3 در ایجاد آلوداینیای پوستی و CSD نقش دارند. Mambalgin-1، یک مهارکننده خاص کانال‌های حاوی ASIC1، و آمیلورید، یک مسدود کننده غیر اختصاصی ASICs، رشد آلوداینی صورت را معکوس کرد و آلوداینیا مزمن را در مدل‌های حیوانی به تاخیر انداخت، به روشی مشابه سوماتریپتان و توپیرامات هم همین کار را کرد.
مهارکننده‌های برگشت‌پذیر ASIC اثرات ضددردی مستقل از مسیر مواد افیونی مشابهی را نشان داده‌اند که شامل ASC1a و ASC1b و تأثیر محیطی بر مسیر التهاب شامل ASIC1b است. آمیلوراید همچنین به عنوان یک دیورتیک و ضد فشار خون استفاده می‌شود. با این حال، انسداد هدفمند خاص ASIC کانال‌های سدیم اپیتلیال را مسدود نمی‌کند، که تاثیر آن بر فشار خون را کاهش می‌دهد. آمیلوراید همچنین CSD و فعال سازی سه قلو را در مدل‌های حیوانی مهار کرد.
میگرن یک بیماری عصبی پیچیده با بار بالای بیماری و تأثیر عملکردی بر زندگی بیماران است. پیشرفت و توسعه در علم جنبه چند عاملی پاتوفیزیولوژی میگرن را آشکار کرده است. این بررسی به طور خلاصه برخی از اهداف تحقیقاتی فعلی در پزشکی میگرن را مورد بحث قرار داده است. برخی از بینش‌های این بررسی، پیوند متقابل نوروپپتیدها، مانند CGRP، با PACAP و سپس PACAP با KATP را نشان می‌دهد. این نوروپپتیدها و گیرنده‌های آن‌ها نیاز به کاوش بیشتر، مطالعات حیوانی دارند و اینها باید با آزمایشات بالینی و پیش بالینی دنبال شوند. مسیری که به دلیل کشف و استفاده از CGRP باز شد، پایه و اساس کاملی را برای داروهای نوروپپتید و گیرنده هدفمند فراهم می‌کند تا آینده داروی میگرن باشند. یک رژیم درمانی میگرن به گزینه‌های دارویی بیشتری نیاز دارد تا برنامه‌های درمانی بیماران حاضر را بر اساس نیازها و اثرات آن‌ها برنامه ریزی کند.
پایان مطلب/.