به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیوند نورون‌های دوپامینرژیک مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (iPSC-DA) یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای بیماری پارکینسون (PD) است. دانشمندان از تحقیقات اسکریپس و دانشگاه کاردیف اکتشافات کلیدی در حمایت از درمان جدید مبتنی بر سلول‌های بنیادی برای بیماری پارکینسون انجام دادند. این رویکرد که درمان اتولوگ نام دارد، از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) - ساخته شده از پوست یا سلول‌های خونی خود بیمار - برای جایگزینی نورون‌هایی در مغز که در پارکینسون از بین رفته‌اند، استفاده می‌کند. پیوند سلول‌های خود فرد نیاز به سرکوب سیستم ایمنی را از بین می‌برد.

بیماری پارکینسون (PD)  و پیوند سلول‌های بنیادی

بیماری پارکینسون (PD) بعد از بیماری آلزایمر، دومین اختلال تخریب کننده عصبی شایع است که 1٪ تا 2٪ از جمعیت بالای 65 سال را تحت تأثیر قرار می‌دهد. با افزایش سن جمعیت، پیش بینی می‌شود که بار جامعه به طور قابل توجهی افزایش یابد. اگرچه کاهش علائم توسط درمان‌های دارویی و/یا جراحی موجود در حال حاضر کیفیت زندگی بسیاری از بیماران PD را بهبود می‌بخشد، ولی هنوز هیچ درمانی وجود ندارد که بتواند پیشرفت بیماری را کند، متوقف یا معکوس کند. از آنجا که از دست دادن یک نوع سلول خاص، نورون‌های دوپامین مغز میانی در جسم سیاه، علت اصلی اختلال عملکرد حرکتی در PD است، ولی همین اتفاق هدف امیدوارکننده ای برای درمان جایگزینی سلولی در نظر گرفته می‌شود. در واقع، مطالعات پیش بالینی و بالینی متعدد با استفاده از پیوند سلول‌های جنینی، اثبات این مفهوم را ارائه کرده اند که درمان جایگزینی سلولی ممکن است یک رویکرد درمانی مناسب برای PD باشد. با این حال، استفاده از سلول‌های جنینی انسان به دلیل محدودیت‌های اخلاقی، عملی و بالینی، مملو از بحث و مناقشه است. به همین دلیل کار روی سلول‌های بنیادی پرتوان القا شده توسط انسان، همراه با تحقیقات پایه‌ای گسترده در زمینه سلول‌های بنیادی، پتانسیل امیدوارکننده‌ای را برای جایگزینی سلولی ارائه می‌کند تا به یک رژیم درمانی واقعی برای PD تبدیل شود.

پیوند نورون‌های مشتق از iPSC به موش مدل بیماری

در یک مطالعه جدید، محققان از iPSC های ساخته شده از سلول‌های پوستی دو فرد مبتلا به بیماری پارکینسون برای ساختن نورون‌های جوانی استفاده کردند که با موفقیت به مدل موش مبتلا به این بیماری پیوند داده شدند. آنها از مدل حیوانی استفاده کردند تا دقیقا مشخص کنند که نورون‌های مشتق شده از iPSC در چه مرحله ای از رشد باید پیوند شوند تا به نورون‌های بالغ تبدیل شوند تا از این طریق بتوانند علائم بیماری را در مغز موش معکوس کنند. این تحقیق که در 22 ژوئن 2023 در Stem Cells and Development  منتشر شد، این مطالعه و دست آوردهای آن گامی مهم و رو به جلو برای آزمایشات بالینی نورون‌های اتولوگ مشتق شده از iPSC در بیماران انسانی مبتلا به بیماری پارکینسون بوده است. جین لورینگ، نویسنده ارشد، پروفسور ممتاز و مدیر مرکز پزشکی احیا کننده در تحقیقات اسکریپس و یکی از بنیانگذاران علوم اعصاب آسپن، شرکت گفت: «این مقاله پیشرفت مهمی را در جهت توسعه درمان جایگزین سلولی اتولوگ برای بیماری پارکینسون گزارش می‌کند.

استفاده از iPSCs بیمار برای درمان بیماری پارکینسون

برای بیش از یک دهه، محققان روش‌هایی را برای استفاده از iPSCs که می‌توانند هر نوع سلولی را در بدن تشکیل دهند - برای درمان انواع بیماری‌هایی که با سلول‌های معیوب یا از دست رفته مشخص می‌شوند، توسعه داده‌اند. افراد مبتلا به بیماری پارکینسون نورون‌های مغز را که یک پیام رسان شیمیایی به نام دوپامین تولید می‌کنند را از دست داده اند. سطوح پایین دوپامین نیز منجر به علائم پارکینسون می‌شود که معمولاً با لرزش و حرکت آهسته همراه است. در حال حاضر هیچ درمانی برای این بیماری وجود ندارد و تنها گزینه‌های محدودی برای کنترل علائم وجود دارد. سالانه نزدیک به 90000 نفر به پارکینسون مبتلا می‌شوند و 10 میلیون نفر در سراسر جهان با این بیماری زندگی می‌کنند.

مزایای تولید نورون‌های مشتق‌شده از سلول‌های خود بیمار

امروزه، آزمایش‌های بالینی با استفاده از سلول‌های بنیادی برای جایگزینی نورون‌های تولیدکننده دوپامین در مغز افراد مبتلا به بیماری پارکینسون استفاده می‌کنند، اما تاکنون همه آزمایش‌ها از سلول‌های بی‌نظیر آزمایشگاه یا اهداکننده استفاده می‌کنند تا سلول‌های بدن خود بیمار. لورینگ می‌گوید: «وقتی نورون‌های مشتق‌شده از سلول‌های شخص دیگری را پیوند می‌زنید، آن سلول‌ها توسط سیستم ایمنی رد می‌شوند و نیاز به استفاده از داروهای سرکوب‌کننده ایمنی دارند که اغلب به خوبی تحمل نمی‌شوند». در همین راستا ماریا للوس از دانشگاه کاردیف، نویسنده ارشد و نویسنده ارشد دیگر، بر رویiPSC های مشتق شده از بیماران تمرکز کردند. در کار جدید، آنها می‌خواستند مرحله رشد بهینه برای پیوند نورون‌های پیش ساز را بیابند.

روش مطالعاتی و آنالیز داده‌ها

برای ارزیابی ویژگی‌های یک رده سلولی بهینه و دارای تکرارپذیری، ما کارایی پیش‌سازهای عصبی iPSC-DA را از دو فرد مبتلا به PD  و با پیوند به مدل موش همی پارکینسونی پس از تمایز برای 18 (d18) یا 25 روز (d25) ارزیابی کردیم.  در ادامه ما اندازه پیوند و محتوای نورون دوپامین (DA) مشابهی را در هر دو گروه یافتیم، اما تنها سلول‌های d18 منجر به بهبودی اختلالات حرکتی شدند. در مقابل، ما گزارش دادیم که گرافت‌های d25 به همان اندازه زنده ماندند و پیوندهای غنی از نورون‌های مثبت تیروزین هیدروکسیلاز تولید کردند، اما در کاهش هر گونه نقص حرکتی ناتوان بودند. ما مکانیسم عمل را به‌عنوان میزان رشد نوریت در مغز میزبان شناسایی کردیم، همچنین مشاهده شد که پیوندهای d18 که به طور قابل‌توجهی از رشد نوریت بیشتری نسبت به پیوندهای غیرعملکردی d25 پشتیبانی می‌کنند. تجزیه و تحلیل RNAseq قبل از آماده سازی سلول نشان می‌دهد که کارایی پیوند ممکن است با سرکوب ژن‌های مرتبط با تمایز توسط REST افزایش یابد و حالت تمایز بهینه برای پیوند را تعریف کند.

یافته‌های حاصل از پیوند

آنها دریافتند که پیوندهایی با استفاده از دو مرحله مختلف از اجداد اولیه نورون‌ها می‌توانند با موفقیت به مغز پیوند بزنند. با این حال، آنها از کشف اینکه تنها یک مرحله، یعنی پیش سازهای اولیه، در معکوس کردن علائم بیماری پارکینسون موثر است، شگفت زده شدند. با نگاه دقیق‌تر، آنها تفاوت را دریافتند: در واقع مشاهده شد که سلول‌های جوان‌تر بهتر می‌توانستند با نورون‌های دیگر ارتباط برقرار کنند. به بیانی دیگر این مطالعه برای اولین بار نشان می‌دهد که پیوندهای عصبی DA می‌توانند به خوبی در داخل بدن زنده بمانند در حالی که کاملاً فاقد ظرفیت برای القای بهبودی از اختلال عملکرد حرکتی هستند. برخلاف سایر مطالعات اخیر، ما اینجا نشان دادیم که رشد نوریت عامل کلیدی تعیین کننده کارایی پیوند است و پروفایل بیان ژن ما ویژگی‌های سلول‌هایی را نشان می‌دهد که ممکن است کارایی آنها را پیش‌بینی کند. نکته مهمتر این است که این داده‌ها برای تولید پیوندهای عصبی DA برای کاربرد بالینی کاربرد دارند.

روشن شدن بیان ژن در سلول‌های مسن‌تر

زمانی که دانشمندان سلول‌ها را بررسی کردند تا مشخص کنند چه ژن‌هایی توسط هر یک از مراحل پیش ساز نورونی بیان می‌شود، متوجه شدند که بسیاری از ژن‌های مرتبط با تمایز عصبی در سلول‌های جوان خاموش و در سلول‌های مسن‌تر روشن می‌شوند. للوس توضیح می‌دهد: «در این زمان اولیه، سلول‌ها آماده تبدیل شدن به نورون‌ها هستند، و زمانی که به مغز وارد می‌شوند، سیگنال‌هایی را دریافت می‌کنند تا آن ژن‌ها را روشن کنند و رشدشان را به پایان برسانند. این محیط به آنها اجازه می‌دهد تا با میزبان ارتباط برقرار کنند.» البته"اگر آنها در مرحله تکوینی بالاتری باشند، دیگر به سیگنال‌های اولیه رشد پاسخ نمی‌دهند."

اهمیت دانستن ژن‌های بیان شده در پیش‌سازهای عصبی قبل از پیوند

لورینگ می‌افزاید: «دانستن اینکه کدام ژن‌ها در پیش‌سازهای عصبی که در حالت رشد بهینه برای درمان پارکینسون هستند، روشن می‌شوند، می‌تواند به محققان کمک کند سلول‌ها را قبل از پیوند به بیماران بررسی کنند.» او می‌گوید: «تحلیل بیان ژن باید احتمال پیوند موفق را تا حد زیادی بهبود بخشد. این یافته‌ها همچنین ممکن است برای محققانی که از iPSCها برای توسعه درمان‌های بیماری‌های دیگر، از جمله بیماری هانتینگتون، دژنراسیون ماکولا مرتبط با افزایش سن و نارسایی قلبی استفاده می‌کنند، موهبتی باشد.

پایان مطلب/.