به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک بررسی اخیر منتشر شده درنشریه پزشکی تجربی و مولکولی، محققان نقش دوگانه چرخه سلولی و تنظیم کننده آپوپتوز ۲ (CCAR2)، یک پروتئین هسته‌ای چند دامنه‌ای با شش حوزه عملکردی، را در پیشرفت سرطان به عنوان یک سرکوب کننده و پیش برنده تومور توصیف کردند. علاوه بر این، آن‌ها ساختارهای دامنه CCAR2، شرکای تعامل آن، و نحوه تنظیم فعالیت فاکتورهای رونویسی (TFs)، تنظیم‌کننده‌های رونویسی، و اصلاح‌کننده‌های اپی ژنتیک را مورد بحث قرار دادند. TFها بیان ژن را با اتصال به تقویت‌کننده‌ها، یعنی توالی‌های تنظیم‌کننده DNA، و جذب هم‌تنظیم‌کننده‌ها به ژن‌های هدف خود، کنترل می‌کنند. تنظیم‌کننده‌های رونویسی اجزایی از کمپلکس‌های چند پروتئینی هستند که سیگنال‌های سلولی را با عملکرد به عنوان داربست برای اتصال آنزیم‌های اصلاح‌کننده پس از ترجمه به مکآن‌های رونویسی خاص، انتقال و ادغام می‌کنند. به همین ترتیب، اصلاح‌کننده‌های اپی ژنتیک آنزیم‌هایی هستند که دسترسی کروماتین را برای تنظیم بیان ژن با اصلاح TFs و هم‌تنظیم‌کننده‌ها پس از ترجمه تغییر می‌دهند.

پیش زمینه

مطالعات قبلی فرض می‌کردند که CCAR2 یک سرکوب‌کننده بالقوه تومور است، زیرا با فعال کردن و تثبیت p53، ژنی که اغلب جهش یافته در سرطآن‌های انسانی است، آپوپتوز سلولی را تحریک می‌کند. گزارش‌ها همچنین نشان می‌دهد که نقش‌های فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مهمی در ترمیم DNA، پیری، متابولیسم، ساعت‌های شبانه روزی و تکثیر سلولی ایفا می‌کند. بنابراین، همچنین یک هدف درمانی بالقوه در انواع مختلف سرطان در نظر گرفته می‌شود. با این حال، بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که CCAR2 همچنین با فعال کردن TF‌های انکوژنیک و تنظیم فعالیت کاتالیزوری اصلاح کننده های اپی ژنتیک، به عنوان یک تنظیم کننده تقویت کننده تومور عمل می‌کند.

ساختار دامنه CCAR2 و شرکای تعامل

این پروتئین طولانی شامل، 923 اسید آمینه با شش دامنه، یک دامنه اتصال RNA شبیه S1، یک سیگنال محلی سازی هسته‌ای (NLS)، یک موتیف زیپ لوسین (LZ)، یک دامنه همولوژی Nudix (NHD)، یک دامنه EF-hand، و یک دامنه کویل-کویل است. با توجه به ماهیت بسیار ساختار یافته آن‌ها، همه این حوزه‌های کاربردی،  انعطاف پذیری محدودی از خود نشان دادند. با این وجود، این ساختار‌ها  بر تمام عملکردها و برهمکنش‌های CCAR2 با پروتئین‌های درگیر در فرآیندهای سلولی مانند رونویسی، تنظیم اپی ژنتیک، آپوپتوز، ترمیم DNA، متابولیسم و ریتم‌های شبانه‌روزی نظارت می‌کنند. به طور خاص، ntd CCAR2 به عنوان یک پلت فرم عمل می‌کند که از طریق آن با اکثر شرکای تعامل خود، گیرنده‌های استروژن (ER)α/β، فاکتورهسته‌ای κB (NF-κB)، کاتنینβ- ، پروتئین ۱ مستعدکننده به سرطان سینه (BRCA1)، تنظیم اطلاعات نوع جفت گیری بی صدا همولوگ 1 (SIRT1) و ایست بازرسی کیناز 2 (CHK2)  متصل می‌شود.

عملکرد دوگانه CCAR2 به عنوان پروموتر و ژن سرکوبگر تومور

چندین مطالعه نشان داده‌اند که چگونه CCAR2 به رشد و پیشرفت تومور کمک می‌کند. بر اساس یک مطالعه، CCAR2 در طول آپوپتوز تحت برش وابسته به کاسپاز قرار می‌گیرد و یک نسخه کوتاه شده ایجاد می‌کند که از هسته به سیتوپلاسم منتقل نمی‌شود و سلول‌ها را به مرگ سلولی آپوپتوز حساس می‌کند. بنابراین، جهش‌های CCAR2 که باعث ایجاد مقاومت در برابر آپوپتوز می‌شوند، باعث رشد و پیشرفت تومور می‌شوند. دو مطالعه دیگر CCAR2 را به عنوان یک پروتئین متصل شونده به SIRT1 شناسایی کردند که برهمکنش آن فعالیت داستیلاز دومی را مهار کرد و استیلاسیون p53 و FOXO3 را پس از آسیب DNA ترویج کرد. FOXO3 یک پروتئین کد کننده ژن است که با پیری و رابدومیوسارکوم مرتبط است. این عمل، آپوپتوز به واسطه p53 را در رده‌های سلولی متعدد سرطانی فعال کرد. به طور مشابه، مطالعات دیگری، مهار SIRT1 توسط CCAR2 را از طریق آپوپتوز ناشی از Myc سلولی (c-MYC) که یکی دیگر از پروتوآنکوژن هاست، نشان داده است. بررسی اطلس ژنوم سرطان (TCGA)، نشان داد که جهش‌های ژن CCAR2 اغلب با حفظ نوع وحشی p53 در چندین نوع سرطان، به عنوان مثال، در 96 درصد موارد سرطان پروستات، مرتبط است. همچنین نشان داد که ثبات رونویسی p53 عملکردهای سرکوب تومور CCAR2 را تنظیم می‌کند.

CCAR2 به عنوان یک فعال کننده تحریک کننده تومور

تومورهای حاوی جهش p53 سریعتر رشد می‌کنند و نسبت به درمان حساس‌تر هستند، که نشان می‌دهد p53‌های جهش‌یافته‌ توانایی‌های سرطان‌زایی جدیدی برای ترویج سرطان به دست می‌آورند. بنابراین، ممکن است از دست دادن CCAR2 در سلول‌های سرطانی حاوی p53 جهش یافته، تومور را سرکوب کند و حساسیت به شیمی درمانی را افزایش دهد. برهمکنش CCAR2 با پروتئین‌های متنوع، از جمله پروتئین‌هایی که توسط پروتوآنکوژن‌های شناخته‌شده کدگذاری می‌شوند، به‌عنوان مثال، Eα/β، و TF‌های انکوژنیک، مانند c-Myc، نقش پیچیده CCAR2 را در تومورزایی توضیح می‌دهند. Erα و گیرنده ‌اندروژن (AR)‌ TFهایی هستند که به ترتیب اثر استروژن‌ها و‌اندروژن‌ها و ایجاد سرطان‌های مرتبط با هورمون را واسطه می‌کنند. در حالی که کاهش CCAR2 باعث کاهش تومورزایی سلول‌های سرطان پستان  Eα-منفی می‌شود، افزایش بیان آن، بقای بدون عود بیماران مبتلا به سرطان سینه منفی و مثبت را بدتر می‌کند، که نشان می‌دهد نقش انکوژنیک مهمی در هر دو نوع سرطان سینه ایفا می‌کند. به همین ترتیب، CCAR2 به عنوان یک فعال کننده AR عمل می‌کند و فعالیت رونویسی و ثبات آن را در سلول‌های سرطان پروستات و استئوسارکوم ارتقا می‌دهد. بنابراین، تخلیه آن پیشرفت سرطان‌های پروستات، از جمله سرطان پروستات مقاوم به اخته (CRPC) را تسهیل می‌کند. مطالعات بیشتر باید بررسی کند که چگونه CCAR2 وSIRT1 ، AR  وAR-V7 را با تعدیل وضعیت استیلاسیون آن‌ها تنظیم می‌کنند. CCAR2 به عنوان یک فعال کننده در سرطان کولورکتال با واسطه کاتنین β- (CRC) عمل می‌کند. همچنین به عنوان یک فعال کننده پروتئین پروسپرو هومئوباکس 1 (PROX1) عمل می‌کند، که به پیشرفت و متاستاز CRC معروف است. علاوه بر این، کاهش CCAR2 باعث افزایش آپوپتوز ناشی از آسیب DNA در سرطان سینه و برخی از سرطان‌های ریه می‌شود. همچنین از سلول‌های سرطانی در برابر آپوپتوز ناشی از استرس اکسیداتیو میتوکندری (MOS) با برهمکنش با پروتئین شوک حرارتی 60 (HSP60) که یکی از چاپرون‌های خط اول پیش بقا در میتوکندری است، محافظت می‌کند.

در نهایت

نقش CCAR2 در تومورزایی متناقض و پیچیده است، زیرا توانایی آن در تأثیرگذاری بر وضعیت جهش p53 و تعامل با پروتئین‌های متعدد درگیر در مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز و انکوژن است. علاوه بر این، مطالعات عملکرد CCAR2 را با متابولیسم و ساعت‌های شبانه‌روزی مرتبط دانسته‌اند. با توجه به اینکه CCAR2 یک پروتئین چندمنظوره است که در چندین فرآیند سلولی فیزیولوژیکی و پاتولوژیک درگیر است، شناسایی داروهایی که CCAR2 را هدف قرار می‌دهند می‌تواند به مبارزه با چندین سرطان که از نظر رونویسی و اپی ژنتیکی دارای نظم نیستند کمک کند. با این حال، برای ایجاد CCAR2 به عنوان یک هدف درمانی برای سرطان، عمیق‌تر کردن درک جهش‌های ژنتیکی آن که باعث از دست دادن یا افزایش عملکرد می‌شوند، بسیار مهم است.

پایان مطلب./