به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در عصر پزشکی شخصی که با تشخیص مولکولی و درمان‌های سفارشی بسیار بهبود یافته است، میزان بقای لوسمی میلوئید حاد (AML) در 5 سال متأسفانه کم است. در واقع، ناهمگونی بالای کلون‌های AML با پروفایل‌های متابولیک و مولکولی متمایز به آن‌ها اجازه می‌دهد تا از تغییرات ناشی از شیمی‌درمانی جان سالم به در ببرند، بنابراین منجر به مقاومت، تکامل کلونال و عود می‌شود. 

فرآیندهای متابولیک تغییر یافته در LSCهای AML
سلول‌های سرطانی تحت یک برنامه‌ریزی مجدد متابولیک قرار می‌گیرند که به طور گسترده توضیح داده شده است، به نام اثر واربورگ، که شامل افزایش مصرف گلوکز به دلیل تولید انرژی بر اساس تخمیر گلوکز به لاکتات بدون توجه به در دسترس بودن اکسیژن است. سلول‌های لوسمی یک امضای متابولیک منحصر به فرد ارائه می‌دهند و از اثر معمولی Warburg فراتر می‌روند. علاوه بر این، سلول‌های لوسمیک اختلال در مسیرهای متابولیک اصلی، مانند مسیرهای mTOR و PI3K/AKT با جذب گلوکز بالاتر را نشان می‌دهند. اولین مرحله گلیکولیز شامل آنزیم‌های هگزوکیناز است که تبدیل گلوکز به گلوکز-6-فسفات را کاتالیز می‌کند. نشان داده شده است که Hexokinase II اغلب در سلول‌های سرطانی تنظیم می‌شود. حتی اگر هدف قرار دادن هگزوکیناز II مستقیماً بر سلول‌های AML تأثیر نمی‌گذارد، درمان می‌تواند سلول‌ها را نسبت به داروهای دیگری که بر میتوکندری تأثیر می‌گذارند حساس کند.

اهداف میتوکندری و درمان‌های خاص در AML
در زمان‌های اخیر، چندین گروه تحقیقاتی تغییرات مشخصی را در میتوکندری در سلول‌های AML شناسایی کردند که منجر به تنظیم‌زدایی چندین فرآیند متابولیک می‌شود. اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان یک عامل مهم در توسعه و پیشرفت AML شناخته شده است و اساس خواص متابولیک متمایز بین LSC ها و بلاست های AML است. در این راستا، محققان در حال بررسی ویژگی‌های میتوکندری به عنوان هدف بالقوه برای توسعه درمان‌های خاص برای AML هستند. 

مهار چرخه اسید ریکاربوکسیلیک (TCA)
مانند بسیاری دیگر از انواع سلول‌های سرطانی، LSCها در درجه اول از چرخه TCA و OXPHOS برای حفظ تکثیر استفاده می‌کنند. از این رو، یک استراتژی موفق ضد سرطان خون ممکن است هدف قرار دادن آنزیم‌های دخیل در جریان پیرووات به متابولیسم میتوکندری یا TCA باشد. IDHها آنزیم‌های وابسته به NADP+ هستند که تبدیل بین ایزوسیترات و α-کتوگلوتارات (α-KG) را در چرخه TCA کاتالیز می‌کنند و جهش‌های آن‌ها می‌تواند باعث ایجاد AML شود. جهش‌های IDH1 و IDH2 بروز مشابهی دارند و متقابلاً منحصر به فرد هستند، که منجر به تبدیل α-KG به انکومتابولیت R-2-hydroxygluta (R-2-HG) می‌شود. R-2-HG با آنزیم‌های وابسته به α-KG تعامل می‌کند و منجر به هیپرمتیلاسیون DNA می‌شود. Ivosidenib (AG-120) و enasidenib (AG-221)، به ترتیب دو مهار کننده IDH1 و IDH2 هستند که توسط FDA (سازمان غذا و دارو) برای درمان AML تایید شده‌اند. این مهارکننده‌ها از تولید α-KG جلوگیری می‌کنند و پروفایل متیلاسیون DNA طبیعی را بازیابی می‌کنند. چندین آزمایش بالینی بر روی هر دو مهارکننده IDH1 و IDH2 در حال انجام است. علاوه بر این، تجمع غیرطبیعی R-2-HG سیتوکروم c اکسیداز (COX) را مهار می‌کند، بنابراین یک محیط استرس زا ایجاد می‌کند که به نوبه خود پروتئین‌های پرو آپوپتوتیک BAX و BAK را فعال می‌کند. Bcl-2 ضد آپوپتوز با BAK و BAX مخالفت می‌کند و باعث بقای سلول‌های IDH جهش یافته و وابستگی به Bcl-2 می‌شود. بنابراین، مهارکننده Bcl-2 Venetoclax می‌تواند به عنوان یک مهارکننده غیرمستقیم IDH برای درمان AML نیز عمل کند.

مهار زنجیره انتقال الکترون (ETC)
LSCها برای بقا به OXPHOS متکی هستند و ETC برای فرآیند OXPHOS ضروری است. ETC از چهار کمپلکس اصلی چند آنزیمی تشکیل شده است و 13 پروتئین از 90 پروتئین ETC توسط DNA میتوکندریایی کدگذاری می‌شوند. نتایج ضعیف‌تری در بیماران AML با جهش در ژن‌های میتوکندری که برای کمپلکس‌های I، III و IV ETC کد می‌کنند، مشاهده شده است، که نشان می‌دهد از دست دادن عملکرد مناسب بیماری را بدتر می‌کند. با این حال، شواهد قابل توجهی نشان داد که کمپلکس‌های ETC اهداف مناسبی برای مداخله درمانی، به ویژه، کمپلکس I هستند. Mubritinib (TAK-165)، یک مهارکننده متعارف تیروزین کیناز ERBB2 متعلق به ابرخانواده گیرنده EGF، به لطف توانایی خود در مهار عملکرد کمپلکس I، اثرات ضد لوسمی قوی را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن نشان داد.

مقررات مربوط به گونه‌های اکسیژن فعال (ROS)
گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) به طور بیولوژیکی در طی متابولیسم سلولی تولید می‌شوند و تجمع آن‌ها برای بقای سلول خطرناک است. به همین دلیل، بسیاری از استراتژی‌های بالینی مبتنی بر درمان‌های ردوکس هستند. این ترکیبات سیستم آنتی اکسیدانی میتوکندری را با ترویج تجمع ROS به خطر می‌اندازند. سلول‌های کلونال AML سطوح بالایی از ROS تولید می‌کنند که برای ریزمحیط مغز استخوان (BM) و برای پیشرفت لوسمی بسیار مهم است. از این رو، دو رویکرد درمانی متفاوت برای هدف قرار دادن تولید ROS توسعه یافته است: شیمی درمانی سیستم های متابولیک سلول‌های لوسمیک را تغییر می دهد و باعث تولید ROS می‌شود. درمان ترکیبی با آنتراسایکلین و سیتارابین سطوح ROS را افزایش می‌دهد و باعث ایجاد تغییرات در سیستم آنتی اکسیدانی و در نتیجه مرگ برنامه ریزی شده سلولی می‌شود.

مهار متابولیسم اسید آمینه
در طول توسعه AML، سلول‌ها در بسیاری از جنبه‌های متابولیسم خود، از جمله متابولیسم اسید آمینه (AAs) دچار تغییراتی می‌شوند که تا حد زیادی به آنزیم‌های میتوکندری متکی است. این تغییرات متابولیک می‌تواند منجر به شناسایی آسیب‌پذیری‌های خاص سلول‌های سرطانی و ایجاد چندین عامل برای این اهداف خاص شود. آمینواسیدهای ضروری (EAAs) در سلول‌های حیوانی به‌طور جدید سنتز نمی‌شوند یا به‌اندازه کافی نسبت به نیازهای متابولیکی، که توسط اکثر سلول‌های تومور مورد نیاز است، سنتز نمی‌شوند. EAAها شامل تریپتوفان، فنیل آلانین، متیونین، لیزین و غیره هستند. متیونین یک AA ضروری است که نقش مهمی در متابولیسم تک کربن ایفا می‌کند و منبع اصلی واحد متیل داخل سلولی است که برای مدولاسیون اپی ژنتیک و ترجمه RNA ضروری است. پروفایل متابولیک نشان داد که بیماران AML در مقایسه با اهداکنندگان سالم، فراوانی متیونین تغییر یافته را نشان می‌دهند.

مهار میتوفاژی
میتوفاژی فرآیندی است که در آن میتوکندری‌های آسیب دیده یا ناکارآمد به طور انتخابی برای تخریب توسط دستگاه اتوفاژی هدف قرار می‌گیرند. اختلال در میتوفاژی در پاتوژنز بیماری‌های مختلف از جمله سرطان نقش دارد. در لوسمی، میتوفاژی با تامین انرژی و واسطه‌های متابولیک و کمک به بقای سلول‌های لوسمیک، نقش مهمی در تنظیم بقا و تکثیر سلول‌های لوسمی، از جمله AML و CLL ایفا می‌کند. علاوه بر این، نشان داده شده است که میتوفاژی در مقاومت دارویی سلول‌های لوسمی که اغلب برای بقا و تکثیر حتی در حضور داروهای سیتوتوکسیک، افزایش میتوفاژی را نشان می‌دهند، نقش دارد.

هدف قرار دادن پروتئین‌های Bcl-2 در AML
خانواده پروتئین‌های پروتئین سلول B لنفوم 2 (Bcl-2) به طور کلی یکپارچگی میتوکندری را تنظیم می‌کند و مسیرهای آپوپتوز را تعدیل می‌کند. بی نظمی آن اغلب منجر به بقا و تکثیر سلول‌های لوسمی می‌شود که به پیشرفت بیماری و مقاومت در برابر درمان‌های معمولی کمک می‌کند. در این راستا، Venetoclax به عنوان یک آنتاگونیست انتخابی و خوراکی مولکول کوچک "BH3-میمتیک" Bcl-2 طبقه بندی شد، زیرا به طور خاص برای تقلید و مهار دامنه BH3 (حوزه همسانی Bcl-2 3) Bcl- طراحی شده بود. نتیجه ناتوانی شدید Bcl-2 در اتصال و خنثی کردن پروتئین‌های پرو آپوپتوز BAX و/یا BAK و علاوه بر این، بی ثباتی گرادیان H+ در سراسر غشای داخلی میتوکندری است. پیامد آن MOMP (نفوذ پذیری غشای خارجی میتوکندری) است که منجر به آزاد شدن سیتوکروم c به سیتوپلاسم و القای مسیر آپوپتوز می‌شود. بیان بیش از حد Bcl-2 در چندین شکل از سلول‌های سرطانی که به شدت به Bcl-2 برای بقای خود متکی هستند، مانند لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، انواع خاصی از لنفوم‌ها و AML نقش دارد. بنابراین، Venetoclax در ابتدا در موارد CLL با کاهش 17p استفاده شد، که در آن گزینه‌های درمانی با نتیجه مثبت اندک هستند.
در نتیجه گیری، اکنون واضح است که سلول‌های بنیادی لوسمیک متابولیسم خاصی دارند که می‌توان از آن برای القای مرگ انتخابی سلول‌های تومور استفاده کرد. دانش بهتر در مورد متابولیسم میتوکندری سلول‌های لوسمی، و همچنین مکانیسم‌های مقاومت دارویی که هدف آن عمل علیه این مسیرهای متابولیک است، می‌تواند مبنایی برای یک درمان شخصی‌شده و مؤثر باشد.
پایان مطلب/.