به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، علیرغم پیشرفت‌های صورت گرفته در درمان کلسترول بالا، بیماری قلبی همچنان عامل اصلی مرگ و میر در ایالات متحده است. دانشمندان کالج پزشکی ویسکانسین (MCW) در حال بررسی نقش نوعی کلسترول به نام لیپوپروتئین با چگالی بسیار پایین(LDL) هستند و یافته‌های آن‌ها ممکن است به گزینه‌های درمانی جدیدی در آینده منجر شود. این تیم تحقیقاتی توسط ژ ژنگ، (استادیار پزشکی MCW اندوکرینولوژی و پزشکی مولکولی)؛ یکی از رهبران برنامه آترواسکلروز مرکز قلب و عروق MCW، ترومبوز و بیولوژی عروق؛ و دستیار محقق در موسسه تحقیقات خون ورسیتی رهبری می‌شود. یافته‌های این تیم اخیراً درنشریه Science منتشر شد، جایی که دکتر ژنگ به عنوان نویسنده ارشد مقاله خدمت می‌کرد.

پیش زمینه

فرانسوا پولتیه دو لا ساله، در سال 1769 برای اولین بار با موفقیت کلسترول را از سنگ صفراوی جدا کرد، زمانی که هم نسل‌هایش معتقد بودند خون فقط حاوی یک پروتئین است و هیچ چربی ندارد. دانشمندان برای تعریف فرمول مولکولی و شکل آن و درک بهتر ارتباط آن با تجمع پلاک در رگ‌های خونی و ایجاد بیماری قلبی، سخت کار کردند. اولین استاتین توسط سازمان غذا و دارو (FDA) در سال 1987 برای درمان بیماران مبتلا به کلسترول بالا و کاهش خطر ابتلا به حملات قلبی و سکته مغزی تایید شد. در سال 2015، FDA نوع جدیدی از دارو، معروف به مهارکننده‌های پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین-ککسین نوع 9 را تأیید کرد تا ابزار دیگری را برای بیمارانی که سطح کلسترول آن‌ها پس از درمان با استاتین‌ها به تنهایی بالاست، در اختیار متخصصان قلب قرار دهد. با این حال، با توجه به مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌ها، بیماری قلبی همچنان علت اصلی مرگ و میر در ایالات متحده است و سکته مغزی همچنان به عنوان پنجمین علت اصلی مرگ و میر به عنوان یک موضوع اصلی باقی می‌ماند. یک کارآزمایی بالینی به دنبال بیمارانی که از مهارکننده‌های پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین-ککسین نوع 9 استفاده می‌کردند، یک مزیت را نشان داد، در حالی که فرصتی را برای بهبود نشان می‌داد، زیرا کاهش خطر مطلق در 1.5 درصد در نظر گرفته شد. دکتر ژنگ می‌گوید: " روشن است که چیزی بیش از آنچه استاتین‌ها و این داروهای مهارکننده جدیدتر می‌توانند کنترل کنند، وجود دارد. درمان‌های بیشتری مورد نیاز است و برای دریافت آن‌ها باید در مورد سایر منابع خطر بیماری قلبی، به‌ویژه حملات قلبی و سکته بیشتر بدانیم."

LDL

انواع مختلفی از کلسترول در جریان خون ما در گردش است. شکلی که معمولاً به آن کلسترول بد گفته می‌شود توسط پروتئینی به نام آپولیپوپروتئین B (apoB) حمل می‌شود که ذرات با ساختار خوبی را با لیپیدها و پروتئین‌ها تشکیل می‌دهد. این ذرات به عنوان وسیله نقلیه پایدار برای انتقال لیپیدهایی مانند کلسترول در جریان خون عمل می‌کنند. این ذرات غنی از چربی بیشتر شامل لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) و لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) می‌شوند. داروهای فعلی برای کاهش کلسترول سطح LDL را کاهش می‌دهند. در حالی که شواهد قابل توجهی نشان می‌دهد که کنترل LDL مهم است، اما تنها عامل خطر برای بیماری قلبی نیست. در واقع، سایر لیپوپروتئین‌های هم گروه با LDL با درمان‌های موجود کاهش چندانی پیدا نمی‌کنند. دکتر ژنگ و تیمش در حال بررسی چگونگی کاهش سطح سایر اعضای این خانواده از لیپوپروتئین ها، به ویژه VLDL هستند. دکتر ژنگ می‌افزاید: " با پیشینه‌ای که در متابولیسم لیپید دارم، متوجه شدم که سطوح لیپیدها را حتی در طول مطالعات مربوط به لیز لخته‌های خون و اینکه چگونه اختلال در توانایی بدن برای از بین بردن لخته‌های خون بر خطر انسداد عروق خونی تأثیر می‌گذارد، مرتباً بررسی می‌کنم. من به طور طبیعی در مورد آن کنجکاو بودم و متوجه شدم که پروتئینی که در حال مطالعه بودم ممکن است بر میزان کلسترول در گردش اثر داشته باشد."

tPA

در تحقیقات قبلی، دکتر ژنگ به تعریف منبع سلولی جدید این پروتئین، فعال کننده پلاسمینوژن نوع بافتی (tPA) و نقش آن در شکستن لخته‌های خون و جلوگیری از انسداد عروق خونی کمک کرده است. برای درک تأثیر بالقوه آن بر سطح کلسترول، تیم او از یک تکنیک ویرایش ژن برای جلوگیری از تولید tPA سلول‌های کبدی در موش‌هایی که مستعد تشکیل پلاک رگ‌های خونی بودند، استفاده کرد. دانشمندان دریافتند که موش‌ها در این آزمایش لیپوپروتئین-کلسترول را افزایش دادند و سپس یافته‌ها را در مطالعات بعدی با استفاده از سلول‌های کبد انسان و نوعی از سلول‌های کبدی موش صحرایی که VLDL را به روشی مشابه سلول‌های کبد انسان تولید می‌کنند، تأیید کردند. با این نتایج و سایر نتایج تجربی که در سپتامبر 2023 در Science منتشر شد، دکتر ژنگ و تیمش نقش مهم و جدیدی را نشان دادند که tPA کبد بر سطح کلسترول خون تأثیر می‌گذارد و در عین حال بر ارتباط معنی‌دار بین کبد، قلب و عروق خونی تأکید می‌کند. ون دای، پزشک، دانشمند پژوهشی در موسسه تحقیقات خون ورسیتی خاطر نشان می‌کند:"  پس از تعریف این نقش جدید برای tPA، ما توجه خود را به این سوال معطوف کردیم که چگونه سطح کلسترول خون را تغییر می‌دهد."

MTP

کبد با ساخت VLDL به اکثریت آپو-لیپوپروتئین‌های بد کمک می‌کند. این تیم بر روی این موضوع تمرکز کردند که آیا و چگونه tPA بر روند تجمع VLDL در کبد تأثیر می‌گذارد. پروتئین انتقال تری گلیسیرید میکروزومی (MTP) برای مونتاژ VLDL به دلیل نقش آن در حمل لیپیدها به apoB نیاز دارد. دانشمندان تعیین کردند که tPA با پروتئین apoB در همان مکان MTP متصل می‌شود. هر چه tPA بیشتر باشد، MTP فرصت‌های کمتری برای اتصال با apoB و ایجاد VLDL جدید دارد. اگر MTP مانند بازیکن کوارتربکی است که سعی می‌کند توپ کلسترول را به گیرنده apoB باز ارسال کند، آنگاه tPA بازیکنی است که بازی را از بین می‌برد. دکتر ژنگ می‌گوید: "بر اساس تحقیقات قبلی‌مان، می‌دانستیم که بررسی بازدارنده اولیه tPA نیز حیاتی است." مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن-1 (PAI-1) شناخته شده است که فعالیت tPA را مسدود می‌کند. دانشمندان همچنین ارتباطی بین سطح PAI-1 در خون و ایجاد بیماری به دلیل تشکیل پلاک و انسداد در رگ‌های خونی یافته‌اند. این تیم دریافت که سطوح بالاتر PAI-1 توانایی tPA را برای اتصال با پروتئین‌های apoB کاهش می‌دهد و tPA را در رقابت با MTP برای جلوگیری از تولید VLDL کمتر موثر می‌کند. با بازگشت به شبکه بیولوژیکی، PAI-1 ممکن است یک گیرنده فریبنده باشد که تمرکز tPA را منحرف می‌کند تا زمانی که MTP برای یک سود بزرگ به apoB متصل شود. این تیم این تعامل را در افراد انسانی با یک جهش طبیعی در ژن حامل کد PAI-1 مورد مطالعه قرار دادند. محققان دریافتند که این افراد، همانطور که پیش‌بینی می‌شد، سطوح tPA بالاتر و سطوح LDL و VLDL کمتری نسبت به افرادی از همان جامعه داشتند که جهش مشابهی نداشتند. دکتر ژنگ خاطرنشان می‌کند: " ما در حال بررسی استراتژی‌های درمانی بر اساس این یافته‌ها در مورد tPA، MTP و PAI-1 هستیم و فکر می‌کنم ممکن است بتوانیم خطر باقی‌مانده مشکلات قلبی عروقی را که حتی با پیشرفت درمان ادامه دارد، کاهش دهیم."

پایان مطلب./