به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، فروپتوز نوعی از مرگ سلولی است که متمایز از آپوپتوز می‌باشد و وابسته به آهن است و نشان داده شده است که درآسیب‌های مغز و کلیه دخالت دارد. برجسته ترین مکانیسم مولکولی دخیل در فروپتوزیز پراکسیداسیون شدید لیپیدها است که باعث رهاسازی DAMP ها و در نتیجه تحت تاثیر قرار دادن پاسخ‌های ایمونولوژیک می‌باشد. فاکتورهای القا کننده فروپتوز می‌توانند به طور مستقیم یا غیر مستقیم گلوتاتیون پراکسیداز را از طریق مسیرهای مختلف تحت تأثیر قرار دهند. در نتیجه باعث کاهش ظرفیت آنتی اکسیدان و تجمع گونه‌های اکسیژن واکنش پذیر چربی (Lipid-ROS) در سلول‌ها می‌شود و در نهایت منجر به مرگ سلول‌های شود. حال در یک بررسی که اخیرا در نشریه Cell Death Discovery Journal، منتشر شده محققان ارتباط بین فروپتوز و نارسایی تولید مثل مردان را مورد بررسی قرار دادند و بر نیاز به درمان‌های مناسب و تلاش‌های پیشگیرانه تأکید کردند.

پیش زمینه

ناباروری یک نگرانی فزاینده در سطح جهانی است و تحقیقاتی را برای شناسایی اهداف جدیدی که می‌توانند توسعه درمان مناسب و افزایش مراقبت از ناباروری را امکان‌پذیر کنند، تضمین می‌کند. تحقیقات فروپتوز را با اختلالات تولید مثل مردان مرتبط دانسته است. آهن برای اسپرماتوژنز و سنتز تستوسترون مورد نیاز است. با این حال، مقادیر بیش از حد آهن می‌تواند بر کیفیت اسپرم تأثیر بگذارد و منجر به اختلال عملکرد تولید مثل شود. در بررسی حاضر، محققان نارسایی باروری مردانه ناشی از فروپتوز، نقش فیزیولوژیکی تنظیم آهن در عملکرد تولید مثل مردان و اهداف بالقوه آن در آسیب بیضه را روشن کردند.

مقدمه ای بر فروپتوزیس

پراکسیداسیون لیپید ناشی از تجمع آهن منجر به فروپتوز، نوعی مرگ سلولی غیر آپوپتوز می‌شود. این بیماری در شرایط مختلف بیماری از جمله تخریب عصبی، سرطان، کولیت اولسراتیو و آسیب ایسکمی-خونرسانی مجدد کلیه و کبد درگیر است. درمان فروپتوز ممکن است یک تکنیک بالقوه برای درمان افراد مبتلا به مشکلات تولید مثل باشد. عدم تعادل متابولیک آهن باعث فروپتوز می‌شود که منجر به افزایش سطح آهن درون سلولی و اضافه بار آهن (لودینگ) می‌شود. فقدان لیزوفسفاتیدیل کولین آسیل ترانسفراز 3 (LPCAT3) یا آسیل کوآنزیم A نشان دهنده فروپتوز و پراکسیداسیون لیپیدی است. یک عضو از خانواده زنجیره بلند سنتتاز 4 (ACSL4) مقاومت به فروپتوز را بهبود می‌بخشد و پراکسیداسیون لیپیدی فروپتوز را کاهش می‌دهد. (اسید چرب با زنجیره بلند-CoA لیگاز 4 آنزیمی است که در انسان توسط ژن ACSL4 کدگذاری می‌شود. این ایزوآنزیم از خانواده لیگاز اسید چرب با زنجیره بلند است. آنزیم‌های این خانواده اسیدهای چرب با زنجیره بلند آزاد را به استرهای چرب آسیل کوآ تبدیل می‌کنند و در نتیجه نقش کلیدی در بیوسنتز لیپید و تجزیه اسیدهای چرب دارند.) خانواده حامل املاح 7 عضو 11 محلول (SLC7A11 یا xCT)، گلوتاتیون پراکسیداز 4 (GPX4) با متعادل کردن استرس اکسیداتیو و دفاع آنتی اکسیدانی از فروپتوز جلوگیری می‌کند. کاهش سنتز گلوتاتیون (GSH) بر فعالیت GPX4 تأثیر می‌گذارد و فروپتوز را القا می‌کند. محور پروتئین سرکوبگر فروپتوز 1 (FSP1) کوآنزیم Q10 (CoQ100) و محور گوانوزین تری فسفات سیکلوهیدرولاز 1 (GCH1) /تتراهیدروبیوپترین (BH4) فروپتوز را با تبدیل CoQ10 (CoQ10H2) کاهش می‌دهند. میتوکندری‌ها، اندامک‌های سلولی نیمه مستقل، از طریق مسیرهای متابولیکی مشخصی که از فروپتوز جلوگیری می‌کنند، عمل می‌کنند. تحقیقات اخیر نشان داده است که آسیب میتوکندریایی یکی از ویژگی‌های تعیین کننده فروپتوز است. پروتئین‌های دخیل در اتصال Fe-S، مانند فاکتور مونتاژ هسته‌ای 1 (NAF1)، به انتقال آهن در میتوکندری کمک می‌کنند و با محافظت از اندامک‌های سلولی در برابر پراکسیداسیون لیپیدی در آسیب حاد کلیوی و سلول‌های تومور، فروپتوز را سرکوب می‌کنند. از طریق فرآیندهای ردوکس ایجاد شده توسط گلوکز، استیل کوآ، الکترون‌ها را به زنجیره‌های انتقال الکترون منتقل می‌کند و آدنین تری فسفات (ATP) را از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو و گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) ایجاد می‌کند که باعث فروپتوز می‌شود. GPX4 میتوکندریایی با همکاری با مسیرهای گلیسرول-3-فسفات دهیدروژناز 2 (GPD2)/CoQ10H2 ودی هیدروروتات دهیدروژناز/CoQ10H2 در غشای داخلی میتوکندری، از فروپتوز جلوگیری می‌کند.

واکنش‌های بیولوژیکی ناشی از فروپتوز در آسیب بیضه

فروپتوز منجر به مرگ سلولی در سلول‌های سرتولی به دلیل محرومیت از اکسیژن-گلوکز و آسیب اکسیژن رسانی مجدد مرتبط با چندین بیماری تولید مثلی مردانه می‌شود. بنابراین، فروپتوز می‌تواند بر سیستم تولید مثل مردان تأثیر منفی بگذارد. همچنین  فرآیند اتوفاژی بیش از حد می‌تواند باعث فروپتوز شود، در حالی که روی(Zn) می‌تواند با کنترل اتوفاژی میتوکندری باعث فروپتوز شود. در موش‌ها، کروم(Cr ) شش ظرفیتی باعث فروپتوز و اتوفاژی بیضه می‌شود. فعال‌کننده‌های فروپتوز کلاسیک مانند ML-210 و مهارکننده‌هایی مانند فرواستاتین-1 (Fer-1) بر شار اتوفاژیک درون سلول‌ها تأثیر می‌گذارند و منجر به آسیب بیضه می‌شوند. فروپتوز بیضه می‌تواند ناشی از رفتارهای بد سبک زندگی مانند نوشیدن الکل، سیگار کشیدن و کم خوابی باشد که می تواند کیفیت اسپرم را مختل کرده و منجر به ناباروری مردان شود.  فرضا، نیکوتین سد خونی بیضه را مختل می‌کند و بر عملکرد تولید مثل مردان تأثیر می‌گذارد و فاکتور هسته‌ای فاکتور 2 مربوط به اریتروئید 2 (NRF2) فروپتوز ناشی از نیکوتین را ترویج می‌کند. فرواستاتین-1 آسیب بیضه را بازیابی می‌کند، به این معنی که فروپتوز ناشی از سیگار کشیدن است. متغیرهای محیطی مانند ذرات معلق با اندازه 2.5 میکرون، بیسفنول A، دی-2-اتیل هگزیل فتالات (DEHP) و سموم HT-2 نیز می‌توانند فروپتوز بیضه را تحریک کنند. مایکوتوکسین‌ها پراکسیداسیون لیپیدی بیضه را با سرکوب بیان GPX4، SLC7A11 و NRF2 افزایش می‌دهند. از طریق تجمع ROS، سموم HT-2 رشد سلول‌های لیدیگ و ترشح تستوسترون را کاهش می‌دهند و فروپتوز و مرگ را افزایش می‌دهند و در نتیجه پراکسیداسیون لیپیدها ایجاد می‌شود. فلزات سنگین نیز می توانند باعث آسیب به بیضه شوند. کادمیوم (Cd ) سیگنال‌دهی آنتی‌اکسیدانی موش بلوغ و متابولیسم آهن را تغییر می‌دهد، باعث فروپتوز در سلول‌های اسپرماتوگونوسیت می‌شود و اسپرم‌زایی و رشد بیضه‌ها را مهار می‌کند. دخالت مولکول هدف راپامایسین در پستانداران (mTOR) در اتوفاژی را می‌توان با فروپتوز ناشی از کروم شش ظرفیتی و مس توضیح داد. آرسنیت باعث پراکسیداسیون لیپیدی و اختلال در عملکرد میتوکندری در سلول‌های بیضه می‌شود. بسیاری از داروهایی که به طور منظم استفاده می‌شوند، مانند بوسولفان، که سلول‌های زایای در حال رشد را از بین می‌برد و تولید اسپرم را مهار می‌کند، می تواند باعث آسیب به بیضه و ناباروری مردان شود. با این حال، ارتباط بین فروپتوز و سایر انواع مرگ سلولی هنوز در حال تحقیق است. ناهنجاری‌های ژنتیکی، متغیرهای محیطی، فلزات سنگین و مصرف دارو همگی می‌توانند بر فروپتوز تأثیر بگذارند. بر اساس یافته‌های بررسی، فروپتوز، نوعی مرگ سلولی مرتبط با نارسایی تولید مثل مردان، یک هدف درمانی جدید است. درمان شلات آهن و آنتی اکسیدان‌ها می توانند به پیشگیری و تسکین علائم کمک کنند، اما مطالعات بیشتری برای بررسی اینکه آیا انسداد‌های خاص می‌تواند اختلال عملکرد بیضه را اصلاح کند و باروری را بازگرداند، مورد نیاز است. نشانگرهای زیستی پیش بینی کننده برای فروپتوز و اختلالات تناسلی مردانه نیز مورد نیاز است.

پایان مطلب./