به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در بیماران سرطانی زمانی که سایر درمان‌ها مانند شیمی درمانی ناموفق هستند، درمان با سلول‌های CAR-T آخرین امید برای بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان خون، مغز استخوان یا غدد لنفاوی است. اما یک عامل محدود کننده این درمان بسیار موثر و ایمن این است که سلول‌ها در این فرآیند به سرعت وارد عمل می‌شوند و سپس به حالت فرسودگی می‌رسند. اکنون محققان دانشگاه فرایبورگ توانسته‌اند از این فرسودگی جلوگیری کنند و تأثیر این درمان را در یک مدل حیوانی بالینی به طور قابل توجهی بهبود بخشند. این نتایج جدید در مجله Nature Immunology منتشر شده است.

استراتژی جدید در درمان سرطان

ایمونوتراپی به عنوان یک استراتژی جدید در درمان سرطان در نظر گرفته می‌شود. هدف ایمونوتراپی سرطان تقویت مجدد سیستم ایمنی است که توسط سلول‌های تومور سرکوب می‌شود و اثرات ضد سرطانی سلول‌های ایمنی سیتوتوکسیک را افزایش می‌دهد. مطالعات روی ایمونوتراپی از درک مکانیسم‌های فرار تومور در فرآیند توسعه تومور با هدف قرار دادن مسیرها و مکانیسم‌های درگیر، که شامل دستکاری بیان سیتوکین، تنظیم گیرنده‌های ایست بازرسی ایمنی، و گسترش سلول‌های تعدیل‌کننده ایمنی است، نشأت گرفته‌اند. این مطالعات برای بیش از 3000 نوع مختلف ایمونوتراپی سرطان در نظر گرفته شده است که برخی از آنها شامل درمان‌های مبتنی بر مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی (ICIs)، مبتنی بر گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) است. علیرغم تبلیغاتی که پیرامون این ایمونوتراپی‌ها وجود دارد، نیاز شدیدی به بهبود ترجمه آنها به عمل بالینی، کاهش سمیت آنها و غلبه بر مقاومت برخی از سرطان‌ها وجود دارد، زیرا در حالی که نتایج تجربی امیدوارکننده بوده است، ترجمه آنها به عمل بالینی کمتر از حد مطلوب بوده است. بنابراین غیرفعال سازی هدفمند گیرنده‌های ایمنی مهاری نتایج امیدوارکننده ای را نشان داده است و نشان می‌دهد که ایمونوتراپی می‌تواند پاسخ‌های ضد توموری را در سرطان‌های پیشرفته تقویت کند. این در ابتدا در بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته مشاهده شد و متعاقباً به بیماران مبتلا به انواع دیگر سرطان‌ها گسترش یافت. با این حال، نرخ پاسخ بالینی در بیماران رضایت‌بخش نبوده است ، احتمالاً به دلیل ویژگی‌های نوع داروهای ایمونوتراپی بوده است که این متعاقبا می‌تواند باعث شود محققان بدون داده‌های کافی در مورد دوزهای اولیه داروی ایمن و مؤثر، به کلینیک‌ها بروند و منجر به عوارض جانبی شدید برای بیمارانی ‌شود که وارد آزمایش‌های بالینی می‌شوند.

استفاده از سیستم دفاعی بدن در برابر سرطان

سلول‌های CAR-T یکی از درمان‌های شخصی‌شده سرطان هستند و از سال 2018 در مراکز تخصصی اروپا مورد استفاده قرار گرفته‌اند. در این درمان پیچیده، سلول‌های ایمنی یا به‌طور دقیق‌تر سلول‌های T از خون بیماران سرطانی گرفته می‌شوند که به صورت مهندسی ژنتیک در آزمایشگاه با یک گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) همراه می‌شوند و سپس تجویز می‌شوند. این گیرنده به سلول‌های Tکمک می‌کند تا سلول‌های سرطانی را شناسایی و از بین ببرند. در نتیجه، این درمان از سلول‌های خود بدن برای ریشه کن کردن دائمی سرطان استفاده می‌کند.

ساختار یک گیرنده سلول T ساده شده

CAR مانند سنسوری عمل می‌کند که سلول T با آن ویژگی‌های سطح مشخصه سلول‌های سرطانی را تشخیص می‌دهد. CAR مصنوعی شامل بخشی از عناصر گیرنده سلول T طبیعی است که ساختار آن بسیار ساده شده است CAR. تنها یکی از چهار زیرواحد مختلف را دارد که سیگنال‌هایی را که باعث فعال شدن پاسخ ایمنی در سلول‌های T اصلاح نشده می‌شود، را منتقل می‌کند. با کمال تعجب، زنجیره زتا، دامنه ای که در سلول‌های CAR-T بالینی استفاده می‌شود، اثر ضد توموری کمتری نسبت به سه حوزه دیگر نشان داده است. زیرا اینها سلول‌های سرطانی را در مدل لوسمی به طور قابل توجهی بهتر از بین بردند . بنابراین گیرنده‌های CAR مجاز توسط مقامات دارویی همگی از زنجیره زتا استفاده می‌کنند تا به محض اتصال CAR به سطح سلول سرطانی باعث فعال شدن شدید سلول T ‌شود. اینکه آیا سه زنجیره سیگنالینگ دیگر گیرنده سلول T - گاما، دلتا و اپسیلون - نیز می‌توانند برای گیرنده CAR استفاده شوند، هنوز بررسی نشده است. پروفسور دکتر سوزانا مینگوئت، عضو Cluster of Excellence CIBSS - مرکز مطالعات یکپارچه سیگنالینگ بیولوژیکی، دانشگاه فرایبورگ و پروفسور دکتر سوزانا مینگوئت، که به همراه پروفسور دکتر ولفگانگ شامل، مطالعه حاضر را رهبری کردند. هر دو نیز عضو Cluster of Excellence CIBSS - مرکز مطالعات یکپارچه سیگنالینگ بیولوژیکی در دانشگاه فرایبورگ هستند و در حال تحقیق در مورد چگونگی انتقال سیگنال‌ها توسط زیر واحدهای مختلف گیرنده سلول T به منظور ایجاد پاسخ ایمنی هستند.

تولید چهار نوع سلول CAR-T

برای مطالعه فعلی، محققان چهار نوع سلول CAR-T تولید کردند که هر کدام یک CAR را با هر یک از چهار زیرواحد سیگنال‌دهنده بیان می‌کردند و آنها را در مدل موش سرطان خون آزمایش کردند. با کمال تعجب، زنجیره زتا، دامنه ای که در سلول‌های CAR-T بالینی استفاده می‌شود، اثر ضد توموری کمتری نسبت به سه حوزه دیگر نشان داد.Schamel توضیح می‌دهد که اینها سلول‌های سرطانی را در مدل لوسمی به طور قابل توجهی بهتر از بین می‌برد. در مجموع محققان نتیجه را با این واقعیت توضیح می‌دهند که اگرچه زنجیره زتا یک سیگنال فعال کننده قوی را به سلول منتقل می‌کند، اما این عمل نیز به سرعت سلول را خسته می‌کند. Minguet توضیح می‌دهد: «گویا ما سلول‌ها را وادار می‌کنیم که یک اولتراماراتن را با حداکثر سرعت اجرا کنند. در مقابل، زنجیره دلتا، که بهترین کارایی را در مطالعه کنونی نشان داد، یک سیگنال مهاری موازی با فعال شدن سلول T را ایجاد می‌کند. Minguet می‌گوید: «این به سلول ایمنی اجازه می‌دهد تا با سرعت مطلوب خود کار کند.

نتایج مربوط به تحقیقات بالینی

نتایج ما نشان می‌دهد که CARهایی که از یکی از حوزه‌های سیگنالینگ دیگر به جای زنجیره زتا استفاده می‌کنند، می‌توانند معایب درمان‌های موجود با سلول‌های CAR-T را کاهش داده یا از آن جلوگیری کنند. پروفسور دکتر ولفگانگ شامل. اعضای Cluster of Excellence CIBSS - مرکز مطالعات یکپارچه سیگنالینگ بیولوژیکی، دانشگاه فرایبورگ محققان نتیجه می‌گیرند که در توسعه درمان‌های جدید CAR باید استراتژی‌هایی را در نظر بگیرد که می‌تواند به پاسخ ایمنی متعادل‌تری دست یابد.

پایان مطلب/.