به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تحقیقات نشان می‌دهد که چگونه تغییرات ژنتیکی می‌تواند روی بیولوژی سلول‌هایی که دیواره‌های رگ‌های خونی را می‌پوشانند تأثیر بگذارد تا خطر بیماری قلبی را افزایش دهد .این مطالعه ژنی را شناسایی می‌کند که هم در ناهنجاری‌های عروق مغزی، یک بیماری نادر و هم در بیماری قلبی، که علت شماره یک مرگ در سراسر جهان است، دخیل است. یافته‌ها می‌توانند از طراحی ابزارهای تشخیصی جدید و درمان‌های هدفمند دقیق برای این شرایط خبر دهند. در طول 15 سال گذشته، دانشمندان صدها منطقه را در ژنوم انسان شناسایی کرده‌اند که با حملات قلبی مرتبط است، اما نتوانسته‌اند دقیقاً تعیین کنند که چگونه تنوع ژنتیکی می‌توانند عملکرد بیولوژیکی را تغییر دهند و به بیماری‌های قلبی عروقی منجر شوند. این امر مانع طراحی درمان‌های هدفمند دقیقی شده است که بیماری قلبی را در ریشه آن درمان می‌کنند. اکنون، یک رویکرد جدید توسط دانشمندان دانشکده پزشکی هاروارد در بیمارستان زنان و بریگهام و همکارانشان در مؤسسه برود MIT و پزشکی هاروارد و استنفورد ایجاد شده است که نویدبخش کاهش این شکاف است.

نقشه‌برداری از ژن‌های بیماری‌زا

در طول دهه‌های 1980 و 1990، تلاش‌ها برای نقشه‌برداری از ژن‌های بیماری‌زا بر روی بیماری‌های نادر، تک ژنی و سندرمی متمرکز بود و عمدتاً با تجزیه و تحلیل پیوند و نقشه‌برداری دقیق در شجره‌های چندگانه بزرگ انجام شد. بومی‌سازی سیگنال‌های ژنتیکی معمولاً با توالی‌یابی سانگر از ژن‌هایی که برای شناسایی آلل‌های ایجادکننده بیماری در مکان پیوندی نقشه‌برداری می‌شوند، دنبال می‌شد. ارزیابی بیماری زایی، بر اساس تفکیک یک نوع علت احتمالی با بیماری در بین چندین خانواده و شواهدی مبنی بر اینکه ژنوتیپ خطر در افراد سالم وجود ندارد، معمولاً با مطالعات عملکردی تأییدی در مدل‌های سلولی و حیوانی دنبال می‌شد. این مسیر برای شناسایی ژن پر زحمت بود. با این حال، تا سال 2000، حدود 1000 از 7000 بیماری ارثی تک ژنی، از جمله بسیاری از آنها با تأثیرات زیست پزشکی قابل توجه، مانند بیماری هانتینگتون و فیبروز کیستیک، مشخص شدند. بنابراین با تکمیل توالی یابی ژنوم انسانی بسیاری از موانع نقشه برداری بیماری-ژن کاهش یافت و باعث افزایش چهار برابری در ژن‌های دخیل در اختلالات نادر و تک ژنی شد. اخیراً، پذیرش فناوری‌های توالی‌یابی با توان بالا، طیف کاملی از تغییرات ژنتیکی علّی، از جهش‌های منفرد تا بازآرایی‌های ساختاری بزرگ را در یک سنجش واحد شناسایی کرده است. این فناوری‌ها از تحقیقات به استفاده بالینی گسترش یافته‌اند و تشخیص زودهنگام و سریع‌تر اختلالات ژنتیکی را انجام می‌دهند.

ارتباط تغییرات ژنتیکی با عملکرد و اختلال عملکرد بیولوژیکی

ارتباط انواع مختلف از مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWAS) به مکانیسم‌های زمینه‌ای بیماری همچنان یک چالش است. برای برخی از بیماری‌ها، یک استراتژی موفق، جستجوی مواردی بوده است که در آن مکان‌های متعدد GWAS حاوی ژن‌هایی هستند که در مسیر بیولوژیکی یکسانی عمل می‌کنند. با این حال، دانش ما در مورد اینکه کدام ژن در کدام مسیر عمل می‌کند، ناقص است. این تکنیک جدید، بسته به نوع ژن، چندین ابزار تجزیه و تحلیل ژنتیکی را با هم ترکیب می‌کند تا نشان دهد که چگونه تغییرات در ساختار ژن می‌تواند زیست‌شناسی و عملکرد سلول‌های اپیتلیال را که دیواره‌های رگ‌های خونی را پوشانده‌اند تغییر دهد و باعث اختلال در عملکرد آنها شود. این تحقیق که در سلول‌های رگ‌های خونی انسان انجام شد و در 7 فوریه در Nature منتشر شد، راهی برای ارتباط تغییرات ژنتیکی با عملکرد و اختلال عملکرد بیولوژیکی ایجاد می‌کند. بنابراین به درمان‌های احتمالی برای پیشگیری و درمان اختلالاتی که بر سلول‌های پوشش رگ‌های خونی تأثیر می‌گذارد و منجر به بیماری می‌شود، اشاره می‌کند. علاوه بر این، این مطالعه نشان داد که تغییرات در یک ژن خاص می‌تواند باعث ایجاد بیماری قلبی و همچنین سبب ایجاد بیماری‌های نادر و ناهنجاری‌های عروق مغزی اغلب کشنده می‌شود. راجات گوپتا، نویسنده ارشد این مطالعه، استادیار پزشکی HMS و پزشک متخصص ژنتیک و قلب و عروق در دانشگاه می‌گوید: «مطالعه این که چگونه صدها ناحیه از ژنوم، به صورت فردی یا گروهی، بر خطر حمله قلبی تأثیر می‌گذارند، می‌تواند یک فرآیند پر زحمت باشد.  ما به این نتیجه رسیدیم که باید نقشه‌های بهتری داشته باشیم که نشان دهد چگونه ژن‌ها بر عملکرد بیولوژیکی تأثیر می‌گذارند. اگر بتوانیم این دو نوع نقشه را با هم ترکیب کنیم، می‌توانیم ارتباط بزرگ‌تری را از نوع ژن با عملکرد بیولوژیکی ایجاد کنیم.

یافتن محرک‌ها با ادغام ویرایش ژن، هوش مصنوعی و موارد دیگر

محققان کار خود را با بررسی نواحی روی ژنوم انسان که قبلاً با بیماری عروق کرونر مرتبط بودند و سپس اتصال این مناطق به عملکرد ژن‌های خاص آغاز کردند. سپس، تیم با استفاده از ابزاری به نام CRISPRi-Perturb-seq که در موسسه Broad توسعه داده شد، هزاران ژن مرتبط با بیماری قلبی را یکی یکی و در سلول‌های فردی «حذف» کردند. انجام این کار به دانشمندان این امکان را داد تا تعیین کنند که حذف هر یک از ژن‌ها چگونه بر فعالیت همه ژن‌های دیگر در یک سلول خاص تأثیر می‌گذارد. در مجموع، محققان 215000 سلول پوششی عروق خونی را تجزیه و تحلیل کردند تا تعیین کنند که چگونه 2300 حذف بر بیان 20000 ژن دیگر در هر سلول تأثیر می‌گذارد. سپس، با کمک هوش مصنوعی، محققان توانستند تغییراتی را که در عملکرد بیولوژیکی رگ‌های خونی به‌طور پیوسته همراه با انواع ژن‌هایی که قبلاً با بیماری‌های قلبی مرتبط بودند، ارتباط دهند.

نتایج کسب شده از حذف ژن‌ها

تجزیه و تحلیل نشان داد که 43 نوع از 306 ژن مرتبط با بیماری قلبی با ژن‌های دخیل در ایجاد ناهنجاری‌های مغزی، گروهی از اختلالات عروقی نادر اما ویرانگر که با رگ‌های خونی غیرطبیعی و ضعیف که در مغز مشخص می‌شوند، مرتبط هستند. محققان این فرضیه را مطرح کردند که جهش‌های ظریف‌تر در ژن‌های دخیل در ناهنجاری‌های عروق مغز نیز ممکن است با تحریک التهاب عروق خونی و لخته شدن خون و با تداخل در یکپارچگی ساختاری دیواره‌های رگ‌های خونی، به بیماری قلبی کمک کنند. علاوه بر این، محققان دریافتند که یک ژن خاص، TLNRD1 - که عملکرد بیولوژیکی آن تا کنون نامشخص بوده است - به نظر می‌رسد نقش دوگانه ای در ایجاد ناهنجاری‌های عروق مغزی و بیماری قلبی ایفا کند. محققان با استفاده از این یافته‌های جدید، قصد دارند بیمارانی را با انواع ژن‌هایی که به نظر می‌رسد با بیماری‌های قلبی و ناهنجاری‌های عروق مغز مرتبط هستند، مطالعه کنند. هدف نهایی این تلاش‌ها طراحی آزمایش‌های ژنتیکی برای شناسایی افراد در معرض خطر ابتلا به هر یک از این اختلالات و توسعه درمان‌هایی است که هر بیماری را در ریشه آن - سطح مولکولی اختلال عملکرد - هدف قرار می‌دهد.

کشف ریشه‌های بیماری قلبی

التهاب رگ‌های خونی و گرفتگی ناشی از ناهنجاری‌های متابولیسم کلسترول، محرک‌های شناخته شده آسیب رگ‌های خونی است که منجر به بیماری قلبی می‌شود. اما در سال‌های اخیر، به طور فزاینده ای مشخص شده است که بیماری قلبی نیز می‌تواند از مکانیسم‌هایی غیر از کلسترول بالا ناشی شود. ناهنجاری‌ها در سلول‌هایی که دیواره رگ‌های خونی را می‌پوشانند، نقش مشخصی در ایجاد بیماری قلبی دارند که ناشی از کلسترول بالا نیست. گوپتا گفت: «اکنون که درباره این مجموعه از انواع سلول‌های اندوتلیال بیشتر می‌دانیم، می‌توانیم به بیمارانی که آنها را دارند بازگردیم تا ببینیم آیا ویژگی‌های بالینی متفاوتی دارند یا به درمان‌هایی که قبلاً استفاده می‌کنیم پاسخ متفاوتی می‌دهند. شاید اکنون بهتر بتوانیم عوامل خطر و مسیرهایی را که منجر به بیماری عروق مغزی نادر می‎شوند، را توصیف کنیم.

رویکرد V2G2P

فراتر از بیماری‌های قلبی و ناهنجاری‌های عروق مغزی، محققان می‌گویند که رویکرد V2G2P می‌تواند برای کشف مکانیسم‌های بیولوژیکی که هر بیماری را تحریک می‌کند مورد استفاده قرار گیرد که برای آن یک نوع سلول مربوط به آن بیماری را می‌توان در آزمایشگاه اصلاح ژنتیکی کرد. قابل توجه بود که این رویکرد بی‌طرفانه و سیستماتیک - که در آن همه ژن‌های کاندید CAD را در یک آزمایش حذف کردیم - ما را مستقیماً به سمت ژن‌ها و مسیرهای جدیدی راهنمایی کرد که از توجه دور مانده بودند. جسی انگریتز، استادیار ژنتیک در پزشکی استنفورد و نویسنده ارشد مقاله گفت: این رویکرد یک استراتژی قدرتمند برای مطالعه بسیاری از بیماری‌های دیگر خواهد بود که در آن عوامل خطر ژنتیکی هنوز کشف نشده است.

پایان مطلب/.