به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان برای یک ژن درمانی آزمایشی که برای درمان کمبود مالتیپل سولفاتاز (MSD) ، یک مدل پیش بالینی را آزمایش کردند. بیماری کمبود مالتیپل سولفاتاز (MSD) یک اختلال ذخیره لیزوزومی شدید ناشی از انواع بیماری زا در ژن SUMF1 است که آنزیم مولد فاکتور اصلاح کننده سولفاتاز فرمیل گلیسین را کد می‌کند که طی آن بیماران مبتلا به MSD نقص عملکردی در تمام سولفاتازهای سلولی را نشان می‌دهند. ناتوانی سولفاتازها در تجزیه بسترهای خود منجر به عوارض پیشرونده و چند سیستمی در بیماران می شود، مشابه آنچه در اختلالات تک سولفاتاز مانند لکودیستروفی متاکروماتیک و موکوپلی ساکاریدوزهای IIIA مشاهده می شود. در حال حاضر در این بیماری برای اختلالی که متعاقبا بر مغز، ریه‎ها، پوست و اسکلت تاثیر می‌گذارد، هیچ درمان تایید شده وجود ندارد. یافته‌ها چندین پیشرفت را در نتایج نشان دادند و راه را برای ترجمه آینده به آزمایش‌های بالینی هموار کردند. در همین راستا محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) یک مدل پیش بالینی را برای یک ژن درمانی آزمایشی که برای درمان کمبود مالتیپل سولفاتاز (MSD) طراحی شده است، آزمایش کردند، اختلالی که بر مغز، ریه‌ها، پوست و اسکلت تاثیر می‌گذارد و هیچ درمان تایید شده برای آن وجود ندارد. یافته‌ها چندین پیشرفت را در نتایج نشان دادند و راه را برای ترجمه آینده به آزمایش‌های بالینی هموار کردند. این یافته‌ها امروز در مجله Molecular Therapy منتشر شد

بیماری کمبود مالتیپل سولفاتاز

MSD یک اختلال ذخیره لیزوزومی است که توسط انواع بیماریزای ژن SUMF1 ایجاد می‌شود. بیماری کمبود مالتیپل سولفاتاز یک بیماری اتوزومال مغلوب نادر با بروز 1 مورد در 1400000 تولد گزارش شده است .MSD توسط انواع بیماری زا در ژن SUMF1 ایجاد می‌شود که آنزیم مولد فرمیل گلیسین (FGE) را در شبکه آندوپلاسمی (ER) کد می‌کند، جایی که یک باقیمانده سیستئین بسیار حفاظت شده در حوزه کاتالیزوری همه سولفاتازها را به C-α-formylglycine تبدیل می‌کند. اصلاح پس از ترجمه توسط FGE برای فعال کردن تمام سولفاتازها مورد نیاز است. بنابراین، کمبود FGE منجر به نارسایی تمام سولفاتازها می‌شود که منجر به تجمع طیف گسترده ای از ترکیبات سولفاته، مانند موکوپلی ساکاریدها و اسفنگولیپیدها می‌شود. در حالی که هر یک از انواع مختلف موکوپلی ساکاریدوزها، لکودیستروفی متاکروماتیک، ایکتیوز ،کندرودیسپلازی پوکتاتا و سایر بیماری‌های ناشی از کمبود سولفاتاز منفرد، فنوتیپ MSD ناشی از ترکیبی از ویژگی‌های بالینی همه آنهاست. بر اساس سن شروع و شدت، MSD به زیرگروه های نوزادی، دیررس نوزادی و نوجوانی طبقه بندی می‌شود. در نتیجه، سلول‌های بدن قادر به فعال کردن سولفاتازها، گروه مهمی از آنزیم‌های مورد نیاز برای تجزیه مواد مختلف ذخیره‌سازی نیستند. هنگامی که این سلول‌ها قادر به تجزیه این مواد نباشند، بیماران می‌توانند علائم مخرب مختلفی را تجربه کنند که وخامت عصبی شدیدترین علامتی است که بیماران مبتلا به MSD با آن مواجه هستند.

نبود درمان برای برای افراد مبتلا به MSD

این بیماری در اثر کمبود فاکتور یک تعدیل‌کننده سولفاتاز یا آنزیم تولیدکننده c آلفا فورمیل گلیسین اتفاق می‌افتد. با این وجود، هنوز ارتباط بین جهش‌های SUMF1 خاص، فعالیت‌های باقی‌مانده سولفاتازهای فردی و علائم بالینی به خوبی شناخته نشده است. افراد مبتلا به MSD و خانواده هایشان با طیف پیچیده ای از مشکلات و چالش های سلامتی مواجه می شوند که حتی در بین ال اس دی‌ها منحصر به فرد است. مسائل اولیه از ترکیبی از بیماری های عصبی، از جمله تاخیر رشد و رگرسیون، و تظاهرات خارج عصبی مانند عوارض قلبی ریوی و ناهنجاری‌های اسکلتی ناشی می‌شود. متأسفانه، همانطور که برای اکثر اختلالات ذخیره لیزوزومی صادق است، در حال حاضر هیچ گزینه درمانی برای افراد مبتلا به MSD وجود ندارد. تا به امروز، هیچ برنامه مراقبت جامعی که بر مراقب‌‌های پیشگیرانه و کیفیت زندگی متمرکز باشد، ایجاد نشده است.

توسعه درمان‌های بالقوه برای درمان بیماری MSD

محققان CHOP چندین رویکرد کلیدی را برای درک MSD و توسعه درمان‌های بالقوه برای درمان آن اتخاذ کرده‌اند. در حال حاضر، یک گروه بین المللی از همکاران بالینی، تحقیقاتی و حمایتی با هم کار می‌کنند تا تاریخ طبیعی MSD را از موارد خفیف تا شدید درک کنند. محققان همچنین نشانگرهای زیستی مرتبط با MSD را شناسایی کردند که می‌توانند در تعدادی از آزمایش‌های بالینی مختلف آینده درمان‌های جدید مورد استفاده قرار گیرند.

پیوند سلول‌های بنیادی خونساز

ربکا آرنس نیکلاس، PhD، پزشک معالج با برنامه بیماری‌های متابولیک و بخش ژنتیک انسانی و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: از آنجایی که MSD یک اختلال چند سیستمی است، ما در حال بررسی رویکردهای مختلف برای تحویل ژن درمانی هستیم و به نظر می‌رسد پیوند سلول‌های بنیادی خونساز یک راه بالقوه موثر برای هدایت ژن درمانی به سمت اندام‌های مختلف باشد. در این روش ابتدا سلول‌های مغز استخوان خود بیمار را می‌توان با ناقل لنتی ویروسی برای معرفی یک نسخه فعال از ژنی که باعث MSD می‌شود، تبدیل کرد. سپس، بیمار سلول‌های اصلاح‌شده را از طریق پیوند سلول‌های بنیادی دریافت می‌کند، که این رویکردی است که ثابت کرده است برای اختلالات مرتبط مانند لوکودیستروفی متاکروماتیک کارآمد بوده است.

شیوه مطالعاتی

در این مطالعه، محققان از یک مدل پیش بالینی موش MSD استفاده کردند و این رویکرد ژن درمانی را بر روی سلول‌های بنیادی مشتق شده از بیمار و مدل حیوانی آزمایش کردند. در سلول‌های مشتق شده از بیمار، ناقل بیان پروتئین، فعالیت سولفاتاز و تجمع گلیوزآمینوگلیکان را بهبود بخشید که برای طیف گسترده ای از عملکردهای کلیدی سلول مهم است. در مدل موش، رویکرد ژن درمانی کمبودهای بیوشیمیایی، از جمله فعالیت سولفاتاز و تجمع گلیکوزامینوگلیکان را که می‌تواند منجر به عملکرد نامناسب سلولی در اندام‌های مبتلا به MSD پس از شروع علائم شود، نجات داد. علاوه بر این، موش‌ها التهاب عصبی و عملکرد عصبی شناختی را بهبود بخشیدند.

Ahrens-Niclas گفت: "این اولین قدم واقعا مهم در طراحی است و اثبات این مفهوم را ارائه می‌دهد که ژن درمانی ex vivo می‌تواند به بیماران مبتلا به MSD کمک کند.  ما اکنون با چندین نامزد ژن درمانی برای این بیماری در حال بهینه سازی این روش درمانی هستیم تا اینکه واقعا بتوانیم به خانواده‌ها کمک کنیم.

پایان مطلب/.