یادداشت
کشف تفاوتهای عملکردی بین مهارکننده PD-1 انسانی و جوندگان
تفاوتهای عملکردی PD-1 بین انسان و جوندگان، به دلیل واگرایی تکاملی، بر کارایی و توسعه درمانهای ایمنیشناختی تأثیر میگذارد و نیاز به مدلهای تحقیقاتی دقیقتر را برجسته میکند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، PD-1 یا پروتئین «مرگ برنامهریزیشده 1» یکی از مهمترین اجزای سیستم ایمنی بدن است که وظیفه کنترل و تنظیم پاسخ ایمنی را بر عهده دارد. این پروتئین که روی سطح سلولهای ایمنی T و B بیان میشود، با اتصال به لیگاندهای خود، PD-L1 و PD-L2، سیگنالهایی مهاری ارسال میکند. این مکانیسم برای جلوگیری از التهاب مزمن و حمله سیستم ایمنی به بافتهای خودی ضروری است و تعادل سیستم ایمنی را حفظ میکند. بااینحال، نقش این پروتئین همیشه مثبت نیست. در بسیاری از سرطانها، سلولهای توموری از این مکانیسم برای فرار از شناسایی و تخریب توسط سیستم ایمنی استفاده میکنند. آنها با بیان زیاد PD-L1، سیگنالهایی ارسال میکنند که فعالیت سلولهای T را مهار کرده و بقای تومور را تضمین میکند. این عملکرد، PD-1 و لیگاندهای آن را به هدفی جذاب برای توسعه داروهای مهارکننده سیستم ایمنی تبدیل کرده است. PD-1 (Programmed Death-1) نقشی حیاتی در جلوگیری از فعالیت بیشازحد سیستم ایمنی ایفا میکند و با مهار سلولهای T و B از التهاب مزمن و آسیب به بافتهای سالم جلوگیری میکند. این پروتئین نهتنها در تنظیم ایمنی طبیعی بدن نقش دارد، بلکه هدف اصلی درمانهای ایمنیشناختی مانند مهارکنندههای ایمنی در سرطان است. جالب توجه است که تحقیقات اخیر نشان دادهاند مسیرهای سیگنالدهی وابسته به PD-1 میتوانند به بیماریهای دیگری مانند عفونتهای مزمن ویروسی یا حتی اختلالات متابولیکی مرتبط باشند. بهویژه، نقش آن در تنظیم متابولیسم سلولهای T توجه محققان را جلب کرده است، چرا که مهار PD-1 میتواند متابولیسم سلولی را بازتنظیم کرده و فعالیت سلولهای ایمنی را افزایش دهد. علاوهبراین، مطالعات جدید نشان میدهند که تنظیم PD-1 ممکن است در بیماریهای مرتبط با پیری، نظیر زوال عقل یا ضعف سیستم ایمنی، نقشی داشته باشد. این یافتهها افقهای تازهای برای استفاده از این مسیر بهعنوان هدفی در درمانهای غیرسرطانی باز میکند و لزوم درک بهتر آن در شرایط مختلف فیزیولوژیک و بیماریزا را برجسته میکند.
دستاورد مطالعه جدید: تفاوتهای کلیدی بین انسان و جوندگان
تحقیقی که در سال ۲۰۲۵ در Science Immunology منتشر شده، به بررسی دقیق تفاوتهای عملکردی PD-1 در انسان و جوندگان پرداخته است. این مطالعه که توسط تیمی از محققان ایمنیشناسی انجام شده، نشان میدهد که اگرچه ساختار کلی این پروتئین در هر دو گونه مشابه است، اما تفاوتهای قابلتوجهی در عملکرد و سیگنالدهی آن وجود دارد. در انسان، PD-1 فعالیت مهاری قویتری دارد. این پروتئین قادر است با شدت بیشتری به لیگاندهای خود متصل شده و سیگنالهای سرکوبگر ارسال کند. در مقابل، نسخه موشی PD-1 این قدرت را ندارد و فعالیت آن ضعیفتر است. این تفاوت عمدتاً به دلیل وجود یک موتیف منحصر به فرد در ساختار PD-1 انسانی است که در جوندگان وجود ندارد. علاوهبراین، تحلیل تکاملی نشان داده است که این تفاوتها به حدود ۶۶ میلیون سال پیش بازمیگردد؛ زمانی که مسیرهای تکاملی انسان و جوندگان از یکدیگر جدا شدند. محققان معتقدند که فشارهای تکاملی مختلف، از جمله نیاز به مقابله با پاتوژنهای متفاوت، منجر به این تغییرات شده است.
پیامدهای این کشف در تحقیقات پیشبالینی
یکی از مهمترین پیامدهای این تحقیق، تأثیر آن بر نحوه استفاده از مدلهای حیوانی، بهویژه موشها، در تحقیقات ایمنیشناختی است. مدلهای موشی از دههها پیش به عنوان ابزاری استاندارد برای مطالعه سیستم ایمنی انسان و توسعه داروها استفاده شدهاند. بااینحال، این مطالعه نشان میدهد که چنین مدلهایی ممکن است همیشه نتایج قابلاعتمادی ارائه ندهند. برای مثال، در حوزه درمانهای سرطان، بسیاری از آنتیبادیهای مهارکننده PD-1/PD-L1 که در مدلهای موشی اثربخش بودند، در انسان نتایج مشابهی نشان ندادهاند. این موضوع اکنون با درک تفاوتهای عملکردی بین PD-1 انسانی و موشی قابل توضیح است. علاوهبراین، مطالعه بر روی مدلهای موشی ممکن است نتواند به طور دقیق عوارض جانبی داروها را پیشبینی کند. زیرا فعالیت بیش از حد یا کمبود فعالیت PD-1 میتواند پیامدهای بسیار متفاوتی در انسان و موش داشته باشد.
مطالعات مرتبط: تایید یافتهها و گسترش درک ما از PD-1
این تحقیق تنها بخشی از یک تلاش گسترده برای درک بهتر PD-1 و نقش آن در سیستم ایمنی است. تحقیقات دیگری نیز به بررسی تفاوتهای ساختاری و عملکردی این پروتئین در گونههای مختلف پرداختهاند. یکی از این مطالعات که در سالهای گذشته منتشر شد، نشان داد که لیگاند PD-L1 انسانی و موشی علیرغم شباهتهای ساختاری، تفاوتهای مهمی در نواحی اتصال آنتیبادی دارند. این تفاوتها میتواند بر کارایی داروهای هدفمند PD-L1 در درمان سرطان تأثیر بگذارد. بهعنوان مثال، آنتیبادیای که به PD-L1 انسانی متصل میشود، ممکن است با نسخه موشی آن ارتباط مناسبی برقرار نکند. مطالعه دیگری نیز ساختار دامنه اتصالدهنده PD-1 به PD-L1 را در انسان و موش مقایسه کرده و تفاوتهای مهمی در توالیهای اسیدهای آمینه شناسایی کرده است. این تفاوتها نشان میدهد که حتی اگر ساختار کلی این پروتئینها مشابه باشد، تغییرات کوچک میتوانند تأثیرات عملکردی بزرگی داشته باشند.
کاربردهای عملی: از پژوهش به درمان
این یافتهها تأثیر گستردهای بر نحوه طراحی و توسعه درمانهای جدید دارند. برایمثال، شرکتهای داروسازی اکنون میتوانند مدلهای حیوانی جدیدی طراحی کنند که بهطور دقیقتر سیستم ایمنی انسان را شبیهسازی کنند. این مدلها میتوانند شامل مهندسی ژنتیکی برای بیان نسخه انسانی PD-1 یا PD-L1 باشند. علاوهبراین، این تحقیق میتواند به توسعه آنتیبادیهای جدیدی منجر شود که به طور خاص برای ساختار انسانی PD-1 طراحی شدهاند. این داروها نه تنها اثربخشی بیشتری خواهند داشت، بلکه عوارض جانبی کمتری نیز به همراه خواهند داشت. یکی دیگر از کاربردهای عملی این کشف، توسعه آزمایشهای دقیقتر برای پیشبینی پاسخ بیماران به درمانهای مهارکننده PD-1 است. درحالحاضر، بسیاری از بیماران به این درمانها پاسخ نمیدهند و دلیل این موضوع هنوز به طور کامل مشخص نشده است. درک بهتر تفاوتهای عملکردی PD-1 میتواند به شناسایی نشانگرهای زیستی جدید کمک کند که پاسخ بیماران را پیشبینی میکنند.
چشمانداز آینده: چگونه تحقیقات تکاملی به پزشکی کمک میکنند
این مطالعه نشان میدهد که بررسی تکامل پروتئینهای کلیدی مانند PD-1 میتواند به درک بهتر عملکرد آنها در شرایط بیماری کمک کند. برای مثال، چرا PD-1 انسانی فعالیت مهاری قویتری دارد؟ شاید این تفاوت بهدلیل نیاز بدن انسان به کنترل دقیقتر پاسخهای ایمنی باشد که با افزایش پیچیدگی بدن و محیط زیست انسان همراه بوده است. در مقابل، جوندگان ممکن است به دلیل عمر کوتاهتر و مواجهه با انواع مختلفی از پاتوژنها، نیازی به مکانیسمهای کنترلی پیشرفته نداشته باشند.
نتیجهگیری
مطالعه جدید منتشر شده در Science Immunology نشاندهنده یک پیشرفت بزرگ در درک عملکرد PD-1 و تفاوتهای تکاملی آن بین انسان و جوندگان است. این تحقیق نهتنها چالشهای استفاده از مدلهای موشی در تحقیقات ایمنیشناختی را برجسته میکند، بلکه فرصتهای جدیدی برای توسعه درمانهای ایمنتر و مؤثرتر فراهم میسازد. با پیشرفت در این زمینه، محققان میتوانند به درمانهای دقیقتر و فردمحور برای بیماریهای خودایمنی، سرطان و سایر اختلالات ایمنی نزدیکتر شوند.
پایان مطلب./