به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان FMI نحوه شکل‌گیری کریپت‌ها در ارگانوئیدهای روده‌ای را کشف کرده‌اند که خانه‌ی سلول‌های بنیادی برای بازسازی روده و ثبات بلندمدت هستند. این یافته‌ها می‌تواند پیامدهای گسترده‌ای برای مهندسی بافت و پزشکی بازساختی داشته باشد. این تحقیق در نشریه Nature Physics منتشر شده است. ارگانوئیدهای روده‌ای پرورش داده‌شده در آزمایشگاه ساختارهای روده را شبیه‌سازی می‌کنند، از جمله کریپت‌ها که برای بازسازی روده حیاتی هستند زیرا خانه‌ی سلول‌های بنیادی هستند. با این حال، فرآیندهای مکانیکی دقیق که باعث شکل‌گیری کریپت‌ها می‌شوند، هنوز مبهم باقی مانده بود. محققان در آزمایشگاه لیبرالی و همکارانشان در Institute of Science and Technology Austria مدلی را برای توضیح نحوه شکل‌گیری کریپت‌ها در ارگانوئیدهای روده‌ای ایجاد کردند که نیروهای مکانیکی و پاسخ‌های سلولی به شکل بافت را به هم پیوند می‌دهد.

شکل‌گیری جنین‌ها

جنین‌ها توسط مجموعه‌ای از نیروهای فیزیکی شکل می‌گیرند، مانند تنش‌های فعال از اسکلت سلولی، و فشارهای فشاری ناشی از محدودیت‌های فیزیکی خارجی یا رشد متفاوت بافت‌ها. علاوه بر این، نیروهای فشار هیدروستاتیک به‌عنوان تنظیم‌کننده‌های مهمی برای مورفوژنز فراتر از سلولی در حال ظهور هستند. اگرچه نیروهای فیزیکی نقش‌های عملکردی کلیدی در مورفوژنز ایفا می‌کنند، هنوز مشخص نیست که آیا و چگونه این نیروها با یکدیگر و با رویدادهای سیگنال‌دهی بیوشیمیایی همزمان، مانند گرادیان‌های مورفوژن و مشخص شدن سرنوشت سلولی هماهنگ می‌شوند. در واقع، سلول‌ها و بافت‌ها معمولاً نویز زیادی را هم در سطح بیوشیمیایی و هم در سطح مکانیکی تجربه می‌کنند، که این سوال را ایجاد می‌کند که چگونه مورفوژنز می‌تواند به‌طور تکرارپذیر انجام شود. توسعه روده مهره‌داران نمونه‌ای الگو از یک توالی پیچیده مورفوژنتیک است که منجر به یک پیکربندی تا شده بسیار استریوتایپی می‌شود که برای تأمین مساحت سطحی کافی برای جذب مواد مغذی ضروری است. اپی‌تلیوم روده کوچک در یک لایه منفرد تا شده با فرورفتگی‌های شدید (کریپت‌ها) سازماندهی شده است، جایی که سلول‌های بنیادی قرار دارند، و برآمدگی‌های بزرگ انگشتی (ویلی‌ها) به درون لومن روده که از سلول‌های تمایز یافته تشکیل شده است. برای غلبه بر دسترسی محدود به بافت‌های داخلی، ارگانوئیدهای روده‌ای به‌عنوان یک مدل سیستم خودسازمان‌یافته ایده‌آل در شرایط آزمایشگاهی ظاهر شده‌اند که برای تصویربرداری زنده و اختلالات مکانوشیمیایی مناسب هستند.

درباره مطالعه

تولید الگو و شکل تکرارپذیر در طول جنین‌زایی به‌خوبی درک نشده است. مورفوژنز ارگانوئیدهای روده‌ای شامل تعدادی از تنظیم‌کننده‌های مکانوشیمیایی مانند نیروهای اسکلت سلولی خاص نوع سلول و تغییرات حجم لومن به‌وسیله فشار اسمزی است. هنوز مشخص نیست که چگونه این نیروها در زمان و فضا هماهنگ می‌شوند تا مورفوژنز قوی و پایداری را تضمین کنند. در اینجا نشان می‌دهیم که چگونه بازخورد مکانوسنسیسیتیو بر کشش اسکلت سلولی منجر به دوپایداری مورفولوژیکی در یک مدل حداقلی از مورفوژنز ارگانوئید می‌شود. در این مدل، تغییرات حجم لومن می‌تواند از طریق مکانیسم‌های مکانیکی مستقیم و غیرمستقیم مکانوسنسیسیتیو بر شکل اپی‌تلیال تأثیر بگذارد. ما دریافتیم که هر دو حالت کریپت برآمده و جوانه‌زده ممکن است و به تاریخچه تغییرات حجم وابسته است. ما فرضیات کلیدی مدل‌سازی را از طریق آزمایش‌های بیوفیزیکی و داروشناسی آزمایش کرده‌ایم تا نشان دهیم که چگونه دوپایداری می‌تواند مشاهدات تجربی را توضیح دهد، مانند اهمیت زمان‌بندی جمع شدن لومن و مقاومت حالت مورفولوژیکی نهایی در برابر اختلالات مکانیکی. این نشان می‌دهد که دوپایداری ناشی از بازخورد بین کشش‌های سلولی و فشار مایع می‌تواند یک مکانیسم عمومی باشد که تغییرات شکل چندسلولی را در سیستم‌های در حال توسعه هماهنگ می‌کند.

تولید کریپت‌ها در ارگانوئیدهای روده‌ای

این مدل پیشنهاد می‌کند که تغییرات در حجم سلول‌های روده‌ای و لومن حفره پر از مایعی که درون ارگانوئیدهای روده‌ای وجود دارد نقش مهمی در تنظیم نیروهای مکانیکی درون بافت ایفا می‌کنند. با کاهش حجم لومن، انرژی مورد نیاز برای خم شدن بافت کاهش یافته و در عین حال تفاوت‌های کششی بین لایه‌های سلولی افزایش می‌یابد. این بازخورد مکانیکی، عامل کلیدی شکل‌گیری کریپت‌ها است. لیبرالی می‌گوید: "با کاهش حجم لومن ارگانوئید، بافت خم می‌شود و کریپت‌ها شکل می‌گیرند. برای آزمایش مدل خود، محققان حجم لومن را به طور مصنوعی افزایش دادند. در ارگانوئیدهای مرحله اولیه، کریپت‌های در حال توسعه دوباره باز شدند، در حالی که کریپت‌های کاملاً تشکیل‌شده تغییری نکردند. آزمایش‌های بیشتر نشان دادند که در کریپت‌های در حال توسعه، تغییرات حجم باعث تغییر توزیع مایوزین، پروتئین کلیدی در انقباض سلولی، و ضعیف شدن کشش شد. در کریپت‌های بالغ، مایوزین ثابت ماند و ساختار را در جای خود قفل کرد.

تاثیر نیروهای مکانیکی بر تکوین ارگان‌ها

محققان همچنین دریافتند که فشار لومن به عنوان یک سیگنال بلندبرد عمل می‌کند که می‌تواند شکل‌گیری کریپت‌ها را در سراسر ارگانوئید همگام‌سازی کند. این بدان معناست که تمامی کریپت‌ها در یک ارگانوئید به تغییرات فشار مایعات واکنش نشان می‌دهند و توسعه هماهنگ را تضمین می‌کنند. لیبرالی می‌گوید که مشابه این بازخوردهای مکانیکی ممکن است در مدل‌های دیگر بافت‌ها نیز وجود داشته باشد. وی افزود: "این تحقیق کمک می‌کند تا بفهمیم چگونه نیروهای مکانیکی بر توسعه ارگان‌ها تأثیر می‌گذارند و می‌تواند پیامدهای گسترده‌ای برای پزشکی بازساختی و مهندسی بافت داشته باشد.

پایان مطلب/.