تولید سلولهایCAR T، بررسی بهبود فرآیندهای تولید سریعتر، شخصیسازیشده در مهندسی ژنومی برای افزایش اثربخشی و دسترسی بیماران
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمانهای مبتنی بر سلولهای CAR T به عنوان یکی از پیشرفتهترین روشهای ایمنیدرمانی در مقابله با سرطانهای خون و برخی تومورهای جامد مطرح شدهاند. با این حال، فرآیند پیچیده و زمانبر تولید این سلولها، چالشهای متعددی را در مسیر بهرهبرداری گسترده از این درمانها ایجاد کرده است. پژوهشگران با بهرهگیری از فناوریهای نوین و رویکردهای خلاقانه، در تلاشاند تا این موانع را برطرف کرده و اثربخشی و دسترسی به این درمانها را افزایش دهند.
نقشهبرداری زمانی با وضوح بالا
مطالعهای منتشر شده در ژورنال Molecular Therapy در سال ۲۰۲۵، با استفاده از تکنیکهای پیشرفته نقشهبرداری زمانی، به بررسی تغییرات فنوتیپی و عملکردی سلولهای CAR T در طول فرآیند تولید پرداخت. این تحقیق نشان داد که سلولهای T در حین تولید، دچار تغییرات قابل توجهی در ویژگیهای سطحی و عملکردی میشوند که میتواند بر اثربخشی نهایی درمان تأثیرگذار باشد. این یافتهها اهمیت نظارت دقیق بر مراحل مختلف تولید و بهینهسازی شرایط کشت را برای حفظ کیفیت و عملکرد مطلوب سلولها برجسته میکند.
تولید سریعتر برای پاسخگویی به نیازهای بالینی
یکی از چالشهای اصلی در استفاده از سلولهای CAR T، مدت زمان طولانی تولید آنهاست که میتواند بین ۳ تا ۶ هفته به طول انجامد. این تأخیر ممکن است برای بیماران با پیشرفت سریع بیماری، فرصت درمان را از بین ببرد. پژوهشگران با توسعه روشهای تولید سریعتر، مانند پلتفرمهای Fast CAR-TوT-Charge، موفق به کاهش زمان تولید به کمتر از ۲۴ ساعت شدهاند. این رویکردها نه تنها زمان انتظار بیماران را کاهش میدهند، بلکه با حفظ فنوتیپهای جوانتر و کمتر خستهشده سلولها، میتوانند اثربخشی درمان را نیز افزایش دهند.
شخصیسازی فرآیند تولید: تطبیق با ویژگیهای منحصر به فرد بیماران
با توجه به تنوع ویژگیهای سلولهای T در بیماران مختلف، شخصیسازی فرآیند تولید میتواند نقش مهمی در بهبود کیفیت و اثربخشی درمان ایفا کند. استفاده از محرکهای مصنوعی مشابه سلولهای ارائهدهنده آنتیژن APC-ms امکان تنظیم دقیق سطح تحریک سلولهای T را فراهم میکند، که به بهبود عملکرد ضد توموری آنها منجر میشود. این رویکرد، با تطبیق فرآیند تولید با ویژگیهای خاص هر بیمار، میتواند به تولید سلولهای CAR-T با کیفیت بالاتر و اثربخشی بیشتر منجر شود.
افزایش اثربخشی در تومورهای جامد
در حالی که سلولهای CAR T در درمان سرطانهای خون موفقیتهای چشمگیری داشتهاند، اثربخشی آنها در تومورهای جامد محدودتر بوده است. برای غلبه بر این چالش، پژوهشگران استراتژیهای مهندسی هوشمند را توسعه دادهاند. به عنوان مثال، استفاده از نسخههای مهندسیشده اینترلوکین-۲ (IL-2v) که به صورت موضعی در محیط تومور فعال میشوند، میتواند فعالیت ضد توموری سلولهای CAR T را بدون افزایش سمیت سیستمیک تقویت کند. این رویکرد با هدف افزایش اثربخشی و کاهش عوارض جانبی، افقهای جدیدی را در درمان تومورهای جامد با استفاده از سلولهای CAR T میگشاید.
افزایش بهرهوری و کاهش هزینهها
برای افزایش مقیاس تولید و کاهش هزینهها، استفاده از سیستمهای خودکار و بسته در فرآیند تولید سلولهای CAR T در حال گسترش است. این سیستمها با کاهش نیاز به مداخلات دستی و محیطهای تمیز، خطر آلودگی را کاهش داده و امکان تولید در مقیاس بزرگتر را فراهم میکنند. علاوه بر این، استفاده از حسگرهای پیشرفته برای نظارت بر شرایط کشت، امکان کنترل دقیقتر و بهینهسازی فرآیند تولید را فراهم میکند، که به بهبود کیفیت و یکنواختی محصولات نهایی منجر میشود.
تکسلولیسازی و تحلیلهای چندبعدی
در سالهای اخیر، استفاده از فناوریهای تکسلولی مانند RNA-Seq و ATAC-Seq در مرحله تولید سلولهایCAR T، تحولی در درک ما از تغییرات درونسلولی در سطح بسیار دقیق ایجاد کرده است. این تحلیلهای چندبعدی امکان بررسی دینامیک بیان ژنها، تنظیم اپیژنتیک و مسیرهای سیگنالی را به صورت زمانبندیشده فراهم میسازند. پژوهشگران با استفاده از این دادهها موفق شدند الگوهای خستگی سلولی، افت توانایی کشندگی و تغییر در ویژگیهای حافظهای را پیشبینی کنند. چنین بینشی در انتخاب پنجره زمانی مناسب برای برداشت سلولها از کشت و حتی در تصمیمگیری درباره انتخاب مولکولهای تنظیمی مؤثر در فرآیند تولید کاربرد دارد. بهویژه شناسایی زودهنگام مسیرهایی که به کاهش عملکرد سلولی منجر میشوند، میتواند راه را برای مداخلات هدفمند در تولید هموار سازد.
ترکیب با ویرایش ژنومی: افزایش پایداری و هدفمندی سلولها
یکی دیگر از زمینههای نوظهور در بهبود درمانهای CAR T، استفاده همزمان از ویرایش ژنومی است تا ویژگیهای خاصی به سلولها افزوده یا از آنها حذف شود. برای مثال، غیرفعالسازی گیرندههای بازدارنده مانند PD-1از طریق CRISPR/Cas9 باعث افزایش پایداری عملکرد سلولهای CAR T در برابر سرکوب ایمنی توسط تومورها میشود. همچنین، جایگذاری ژن CAR در نواحی خاصی از ژنوم بهجای استفاده از وکتورهای ویروسی، منجر به بیان کنترلشدهتر و یکنواختتر CARها میشود. این راهکارها که با عنوان Smart CAR T شناخته میشوند، علاوه بر افزایش اثربخشی در محیطهای توموری پیچیده، باعث کاهش ناهمگونی محصول نهایی نیز میگردند که برای تأییدهای بالینی و تولید انبوه حیاتی است.
برنامهریزی برای تولید غیرخودی (Allogeneic CAR T)
یکی از مهمترین تحولات در افق آینده درمانهای CAR T، حرکت از سلولهای خودی(Autologous) به سمت سلولهای غیرخودی Allogeneic است. در این مدل، به جای استخراج سلولهای T از خود بیمار، از سلولهای Tاهدایی یا سلولهای بنیادی ویرایششده برای تولید CAR T استفاده میشود. این روش امکان تولید انبوه، ذخیرهسازی و تحویل فوری را فراهم میکند و برای بیماران با وضعیت جسمی ضعیف یا کمبود سلول Tگزینه مناسبی به شمار میرود. البته این رویکرد با چالشهایی مانند خطر پاسخ ایمنی گیرنده و بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) روبهروست. با این حال، پیشرفت در زمینه مهندسی ژنتیکی برای حذف گیرندههای TCR و مولکولهایMHC، راه را برای تولید ایمن و مؤثر سلولهای CAR T غیرخودی باز کرده است. این تحولات میتوانند به کاهش چشمگیر هزینهها، کوتاهشدن زمان درمان و در نهایت، دسترسی گستردهتر بیماران به این درمانهای نجاتبخش منجر شوند. پیشرفتهای اخیر در درک تغییرات فنوتیپی و عملکردی سلولهای CAR T در طول تولید، توسعه روشهای تولید سریعتر و شخصیسازیشده، و استفاده از فناوریهای نوین در مهندسی و خودکارسازی، نویدبخش آیندهای روشنتر برای درمانهای مبتنی بر سلولهای CAR T هستند. این دستاوردها میتوانند به افزایش اثربخشی، کاهش عوارض جانبی، و دسترسی گستردهتر بیماران به این درمانهای پیشرفته منجر شوند، و گامی مهم در جهت تحقق وعدههای ایمنیدرمانی در مقابله با سرطان بردارند.
پایان مطلب./