به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مدل‌های ارگانوئیدی برای مطالعه تکوین و بیماری‌های اندام‌های انسانی حیاتی هستند زیرا در مقایسه با مدل‌های کشت دوبعدی (2D)، عملکردهای بافت طبیعی را با دقت بیشتری تکرار می‌کنند. در جایگاه اندام، سلول‌های اندوتلیال استرومایی و عروقی (ECs) سیگنال‌های پاراکرین کلیدی برای بلوغ و عملکرد سلول ارائه می‌دهند. برای ایجاد مدلی که محیط درون‌تنی (in vivo) را تقلید کند، ارگانوئیدها باید پیچیدگی سلولی و ریزمحیط فیزیولوژیکی جایگاه اندام را شبیه‌سازی کنند. بافت‌های طبیعی، سلول‌ها را در معرض جریان سیال و خون قرار می‌دهند و نیروهای مکانیکی ایجاد می‌کنند که بر وضعیت سلول تأثیر می‌گذارند. این نیروها را می‌توان با استفاده از سیستم‌های میکروفیزیولوژیکی، که به عنوان فناوری اندام روی تراشه نیز شناخته می‌شوند، در خارج از بدن (ex vivo) تکثیر کرد. جریان سیال در سیستم‌های میکروفیزیولوژیکی، بلوغ سلولی را در ارگانوئیدهای مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی افزایش می‌دهد. روش‌ها اکنون مدل‌های سه‌بعدی (3D) شبیه به جزایر پانکراس از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی تولید می‌کنند. این جزایر مشتق از سلول‌های بنیادی (SC-islets) شامل سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین (INS)، سلول‌های آلفای تولیدکننده گلوکاگون و سلول‌های δ تولیدکننده سوماتوستاتین هستند. با این حال، سلول‌های بتای مشتق از سلول‌های بنیادی (SC-β) در مقایسه با سلول‌های بتای اولیه، از نظر عملکردی نابالغ باقی می‌مانند و فاقد پاسخ کامل INS هستند. سلول‌های SC-β پس از پیوند در داخل بدن، حالت بالغ‌تری به دست می‌آورند، که نشان می‌دهد مدل کشت ex vivo فاقد نشانه‌های محیطی مهم برای بلوغ سلول‌های β است. مدل‌های SC-islets هنوز فاقد انواع سلول‌های غیر غدد درون‌ریز موجود در محیط بافت طبیعی هستند. در جزایر لانگرهانس طبیعی، سلول‌های غدد درون‌ریز تولیدکننده هورمون توسط یک شبکه عروقی از سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های استرومایی، نورون‌ها و سلول‌های ایمنی احاطه شده‌اند. شبکه عروقی اطراف و نفوذکننده به هر جزیره، از حس کردن گلوکز توسط سلول‌های بتا و آزادسازی INS به گردش خون پشتیبانی می‌کند. پیوند همزمان ریزرگ‌ها با پیش‌سازهای پانکراس مشتق از سلول‌های بنیادی، عملکرد سلول‌های بتا را افزایش می‌دهد و نقش عروق را در تمایز و بلوغ جزایر لانگرهانس برجسته می‌کند.

تولید مدل ارگانوئید عروقی

 محققان یک مدل ارگانوئید عروقی از سلول‌های ترشح‌کننده هورمون در پانکراس ایجاد کرده‌اند. این پیشرفت که در مجله Developmental Cell منتشر شده است، نویدبخش بهبود تحقیقات دیابت و درمان‌های مبتنی بر سلول است. یک تیم بین‌المللی از محققان برای اولین بار یک مدل ارگانوئیدی از جزایر پانکراس (SC-islets) مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی با عروق یکپارچه ایجاد کرده‌اند. جزایر، خوشه‌های سلولی در پانکراس هستند که چندین نوع مختلف از سلول‌های ترشح‌کننده هورمون، از جمله سلول‌های بتای تولیدکننده انسولین را در خود جای داده‌اند. محققان این مطالعه دریافتند که ارگانوئیدهای SC-islets با رگ‌های خونی، حاوی تعداد بیشتری سلول بتای بالغ هستند و انسولین بیشتری نسبت به همتایان بدون رگ خود ترشح می‌کنند. ارگانوئیدهای دارای رگ، سلول‌های جزایر پانکراس موجود در بدن را به طور دقیق‌تری تقلید می‌کنند. سرپرست این مطالعه افزود: نتایج ما اهمیت شبکه عروقی را در حمایت از عملکرد سلول‌های جزایر پانکراس برجسته می‌کند. این مدل ما را به شبیه‌سازی محیط طبیعی پانکراس نزدیک‌تر می‌کند، که برای مطالعه دیابت و توسعه درمان‌های جدید ضروری است.

مهندسی جزایر سلول‌های بنیادی عروقی

ارگانوئیدهای سلولی جزایر SC - اندام‌های کوچکی که خوشه‌های سلولی تولیدکننده انسولین را در خارج از بدن منعکس می‌کنند - به طور گسترده برای مطالعه دیابت و سایر بیماری‌های غدد درون‌ریز پانکراس استفاده می‌شوند. ساندر می‌گوید، اما سلول‌های بتا در این ارگانوئیدها معمولاً نابالغ هستند و آنها را به مدل‌هایی غیربهینه برای محیط درون‌تنی تبدیل می‌کنند. اگرچه رویکردهای متعددی برای ارتقای بلوغ سلول‌های بتا توسعه داده شده است، اما اثرات آنها متوسط ​​بوده است. برای شبیه‌سازی بهتر محیط درون‌تنی، محققان سلول‌های اندوتلیال انسانی، که رگ‌های خونی را می‌پوشانند، و فیبروبلاست‌ها، سلول‌هایی که به تشکیل بافت همبند کمک می‌کنند، را به ارگانوئیدهای جزایر رشد یافته از سلول‌های بنیادی اضافه کردند. این تیم با محیط‌های کشت سلولی مختلف آزمایش کرد تا اینکه ترکیبی مؤثر پیدا کرد. سلول‌ها نه تنها زنده ماندند، بلکه بالغ شدند و شبکه‌ای از رگ‌های خونی لوله‌مانند را ایجاد کردند که جزایر SC را در بر گرفتند و به آنها نفوذ کردند.

ارگانوئیدهای جزایر سلول‌های بنیادی عروقی بالغ‌تر هستند

وقتی محققان ارگانوئیدهای عروقی را با ارگانوئیدهای غیر عروقی مقایسه کردند، دریافتند که اولی در مواجهه با سطوح بالای گلوکز، انسولین بیشتری ترشح می‌کند. سرپرست این مطالعه افزود: سلول‌های بتای نابالغ به خوبی به گلوکز پاسخ نمی‌دهند. این به ما نشان داد که مدل عروقی حاوی سلول‌های بالغ‌تری است. محققان در مرحله بعد می‌خواستند بررسی کنند که چگونه عروق به طور خاص به بالغ شدن ارگانوئیدها کمک می‌کند. آنها دو مکانیسم کلیدی را یافتند: سلول‌های اندوتلیال و فیبروبلاست‌ها به ساخت ماتریکس خارج سلولی - شبکه‌ای از پروتئین‌ها و کربوهیدرات‌ها در سطوح سلول - کمک می‌کنند. تشکیل خود ماتریکس نشانه ای است که به سلول‌ها سیگنال می‌دهد تا بالغ شوند. ثانیاً، سلول‌های اندوتلیال پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP) را ترشح می‌کنند که به نوبه خود سلول‌های بتا را برای بالغ شدن تحریک می‌کند. با توجه به اینکه نیروهای مکانیکی ترشح انسولین را نیز تحریک می‌کنند، این تیم سپس ارگانوئیدها را در دستگاه‌های میکروفلوئیدیک ادغام کرد و به محیط مغذی اجازه داد تا مستقیماً از طریق شبکه‌های عروقی آنها پمپ شود. آنها دریافتند که نسبت سلول‌های بتای بالغ حتی بیشتر افزایش یافته است. نتایج مطالعات نشان داد ارگانوئیدهای بدون رگ بیشترین سلول‌های نابالغ را داشتند، بخش بیشتری از آنها با رگ‌زایی بالغ شدند و با افزودن جریان مواد مغذی از طریق رگ‌های خونی، حتی بالغ‌تر شدند. یک مدل سلولی انسانی از جزایر پانکراس که فیزیولوژی درون‌تنی را به دقت تکرار می‌کند، راه‌های جدیدی را برای بررسی مکانیسم‌های اساسی دیابت باز می‌کند. در مرحله آخر، محققان نشان دادند که جزایر SC عروقی نیز انسولین بیشتری را در درون‌تنی ترشح می‌کنند. موش‌های دیابتی که با جزایر SC غیر عروقی پیوند زده شده بودند، در مقایسه با موش‌های پیوند زده شده با سلول‌های جزایر SC عروقی، عملکرد ضعیفی داشتند و برخی از موش‌ها در 19 هفته پس از پیوند هیچ نشانه‌ای از بیماری نشان ندادند. این تحقیق از مطالعات دیگری که نشان داده‌اند پیش رگ‌زایی عملکرد جزایر SC پیوند شده را بهبود می‌بخشد، پشتیبانی می‌کند.

مدلی بهتر برای مطالعه دیابت نوع 1

محققان اکنون قصد دارند از مدل‌های ارگانوئیدی جزایر SC عروقی برای مطالعه دیابت نوع 1 استفاده کنند، که در اثر حمله سلول‌های ایمنی و تخریب سلول‌های بتا در پانکراس ایجاد می‌شود، برخلاف دیابت نوع 2 که در آن پانکراس با گذشت زمان انسولین کمتری تولید می‌کند و سلول‌های بدن در برابر اثرات انسولین مقاوم می‌شوند. محققان این مطالعه در حال رشد ارگانوئیدهای عروقی از سلول‌های بیماران مبتلا به دیابت نوع ۱ هستند. آنها ارگانوئیدها را به تراشه‌های میکروفلوئیدیک منتقل کرده و سلول‌های ایمنی بیماران را به آنها اضافه می‌کنند. محققان در تلاشند که بفهمند چگونه سلول‌های ایمنی، سلول‌های بتا را از بین می‌برند. رویکرد این تحقیق بینش واقع‌بینانه‌تری از عملکرد سلول‌های جزیره‌ای ارائه می‌دهد و می‌تواند به توسعه درمان‌های بهتر در آینده کمک کند.

پایان مطلب./