به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیش از ۵۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان از دیابت رنج می‌برند، بیماری‌ای که به عوارض عمده‌ای مانند سکته، نارسایی کلیه، سرطان و آلزایمر منجر می‌شود. در هسته این بیماری، اختلال در عملکرد جزایر لوزالمعده قرار دارد، ارگان‌های کوچک (ارگانوئیدها) که مسئول تنظیم سطح قند خون هستند، در هر دو نوع ۱ و نوع ۲ دیابت که به دلیل خودایمنی یا استرس ناشی می‌شود. جایگزینی این جزایر آسیب‌دیده با جزایر تولیدشده در آزمایشگاه، راهکار امیدوارکننده‌ای است. اما، کمبود نشانگرهای قابل اعتماد برای شناسایی جزایر واقعی و عملکردی، تولید مداوم و استاندارد این جزایر را برای کاربردهای بالینی دشوار ساخته است.

بیماری دیابت

دیابت بیماری پیچیده‌ای است که بیش از ۳۰ میلیون نفر در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار می‌دهد. به‌ویژه، دیابت نوع ۱ (T1D) بار سنگینی است که معمولاً در دوران نوجوانی ظاهر می‌شود و نیازمند تجویز همیشگی انسولین و نظارت بر قند خون است. پیوند جزایر پانکراس نویدبخش یک درمان بالقوه برای T1D است، اما کمبود جزایر اهداکننده، مشکل اصلی این روش است.

سلول درمانی دیابت

سلول‌های بنیادی پتانسیل جایگزینی برای سلول‌های β پانکراس فراهم می‌کنند و وعده درمان دیابت را دارند؛ این سلول‌ها شامل سلول‌های بنیادی چندتوانه انسانی (hPSCs) مانند سلول‌های بنیادی جنینی انسانی (hESCs) و سلول‌های بنیادی القایی انسانی (hiPSCs) هستند. در حالی که رویکردهای فعلی، سلول‌های β شبه‌انسولین تولید می‌کنند که در آزمایشگاه شبیه سلول‌های β اولیه از جزایر اهداکنندگان مرده است، این سلول‌ها هنوز چندین علامت کامل بودن و بلوغ را ندارند، از جمله بیان ژن و توانایی برانگیختن پاسخ ترشح انسولین مناسب به گلوکزسلول‌های β نارس و نوزادان پس از تولد دچار بلوغ عملکردی پس از تولد می‌شوند، فرآیندی که حساسیت به گلوکز و عملکرد GSIS را بهبود می‌بخشد. مسیر تکوینی بلوغ عملکردی پس از تولد معمولاً چند سال پس از تولد در انسان‌ها طول می‌کشد. بلوغ پس از تولد تحت تأثیر هر دو مسیر تعیین خط‌مشی و تغییرات متابولیک قرار دارد. فاکتور ترانسکریپتونی تعیین‌کننده سرنوشت سلول‌های β، MAFA، بیان ژن‌هایی مانند INS و G6PC2 را تنظیم می‌کند، که تولید انسولین را افزایش داده و ترشح انسولین در غلظت‌های پایین گلوکز را کاهش می‌دهد و در نهایت دامنه GSIS را افزایش می‌دهد⁽۳۴,۴۵⁾. تغییرات متابولیکی از حالت گلیکولیتیک به حالت‌های اکسیداتیو، ترشح انسولین در غلظت‌های بالای گلوکز را افزایش می‌دهد، و عملکرد GSIS پس از تولد را بهینه می‌کند و ممکن است عملکرد جزایر مشتق‌شده از hiPSC را بهبود بخشد⁽۱۹,۲۴,۳۹,۴۱,۴۴,۴۶,۴۷⁾. پیوند جزایر مشتق‌شده از hiPSC، عملکرد بلوغ را بیشتر ترویج می‌دهد، بخشی از آن از طریق مسیرهای بلوغ پس از تولد که قبلاً ذکر شد، و منجر به بهبود عملکرد GSIS در بدن می‌شود.

درباره مطالعه

در مطالعه‌ای که در مجله Nature Communications منتشر شده است، دکتر ایجی یوشیهرارا، PhD، محقق در مؤسسه لیندوویتس برای نوآوری زیستی در مرکز پزشکی هاربور-لوآ، و استاد کمکی در کالج پزشکی دیوید گفن، و تیم او، نشانگر کلیدی به نام FXYD2 را کشف کردند که هم بلوغ عملکردی و هم تنوع در ارگانوئیدهای جزایر لوزالمعده مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی را شناسایی می‌کند. این پیشرفت به محققان امکان می‌دهد بین جزایر "خوب" و "بد" از نظر کیفیت تمایز قائل شوند، و ابزاری حیاتی برای کنترل کیفیت در تولید جزایر پیوندی فراهم می‌کند. این مطالعه گامی مهم در جهت حرکت از تولید صرف به سمت انتخاب بر اساس عملکرد و بهبود ایمنی و اثربخشی درمان‌های جایگزینی جزایر است. این کار بر پایه مطالعه قبلی دکتر یوشیهرارا در مجله Nature استوار است، که در آن تیم او روشی برای تولید ارگانوئیدهای جزایر لوزالمعده انسانی مقاوم در برابر سیستم ایمنی و عملکردی توسعه دادند. هرچند این کار پایه‌گذار راه‌حلی برای درمان دیابت بود، اما تغییرپذیری بین دسته‌ها و کیفیت غیرقابل‌پیش‌بینی ارگانوئیدهای تولیدشده مانع استفاده بالینی شد.

ارزیابی کیفیت عملکردی ارگانوئیدهای مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی

یکی از چالش‌های اصلی، ارزیابی کیفیت عملکردی ارگانوئیدهای مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی، فراتر از اندازه‌گیری صرف ترشح انسولین، بود. تیم دکتر یوشیهرارا با تجمیع داده‌های RNA تک‌سلولی بیش از ۲۰۰,۰۰۰ سلول، مجموعه‌ای مشترک از ژن‌های ناهنجار در سلول‌های تولیدکننده انسولین پیدا کرد، از جمله ژن‌هایی در مسیر جذب مواد معدنی که توسط ژن FXYD2 تنظیم می‌شوند. با استفاده از رویکردهای بیوشیمیایی و زیست‌فناوری، آن‌ها کشف کردند که FXYD2 نه تنها به عنوان نشانگری برای تنوع عملکردی عمل می‌کند، بلکه نقش فعال در تنظیم ژن‌های کلیدی برای هویت و بلوغ سلول‌های β دارد. قابل ذکر است، FXYD2 به غشا سلول محل استقرار یافته و یک مجموعه سیگنالینگ را تشکیل می‌دهد که سیگنال‌های داخلی را تقویت می‌کند، و نقش "گسترش‌دهنده" کیناز را ایفا می‌کند. این یافته، روشی نوین برای انتقال سیگنال در پستانداران را نشان می‌دهد که در آن یک پروتئین غشایی می‌تواند به‌طور دور از هسته، ژن‌های هسته‌ای را تنظیم کند. سپس، تیم بررسی کرد که آیا FXYD2 می‌تواند برای تمایز جزایر موثر از غیرموثر استفاده شود. آزمایش‌های عملکردی بر روی ارگانوئیدهای فردی نشان داد که رابطه قوی مثبت بین ترشح انسولین و سطح FXYD2 وجود دارد. این امر اجازه داد تا ارگانوئیدهای تولیدکننده انسولین بر اساس میزان FXYD2 به دو گروه FXYD2-بالا و FXYD2-پایین تقسیم شوند، به طوری که تنها ارگانوئیدهای FXYD2-بالا قادر بودند هیپرگلیسمی در مدل‌های شدید دیابت را برطرف کنند، در حالی که نمونه‌های FXYD2-پایین اثری نداشتند.

انتخاب ارگانوئید بر اساس عملکرد

اگرچه کنترل کیفیت یکی از جنبه‌های حیاتی در درمان‌های سلولی است، اما انتخاب بر اساس عملکرد، فراتر از صرف تولید انسولین، چالش‌برانگیز بوده است. مطالعه حاضر این چالش را حل کرده و تنوع در ارگانوئیدهای جزایر لوزالمعده مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی انسانی را برطرف ساخته و نشانگر عملکردی جدیدی برای جداسازی جزایر پیوندی آماده را معرفی می‌کند. دکتر ایجی یوشیهرارا، محقق مؤسسه لیندوویتس و استاد دانشگاه UCLA، می‌گوید: "در حالی که بیان انسولین علامت اصلی ارگانوئیدهای جزایر مشتق‌شده است، سلول‌هایی که هم‌زمان انسولین و FXYD2 را بیان می‌کنند، کارایی درمانی بالاتری در تنظیم قند خون داشتند نسبت به سلول‌هایی که فقط انسولین را بیان می‌کردند." با امکان انتخاب دقیق جزایر عملکردی، این کار پایه‌ای برای آینده‌ای قابل پیش‌بینی و امیدوارکننده در درمان‌های ترمیمی دیابت است.

پایان مطلب/.