یادداشت
درمان سرطان مری با نمونههای تومور ساختهشده در آزمایشگاه
نمونههای تومور بیمار ساختهشده در آزمایشگاه، نویدبخش راهحلهای جدید برای درمان سرطان مری است
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان مری یکی از مرگبارترین سرطانهای جهان است و در رتبه هفتم ابتلا و ششم در مرگومیر ناشی از سرطان قرار دارد. در شرق آسیا و ژاپن، بیش از ۹۰٪ موارد این سرطان از نوع کارسینوم سلول اسکواموس مری (ESCC) هستند. یکی از دلایل نتایج نامناسب درمان، تکرار بالای این نوع سرطان است، به طوری که تنها ۵۵٪ تا ۶۳.۶٪ از بیماران پنج سال پس از درمان بدون عود سرطان باقی میمانند. پژوهشگران با توسعه ارگانوئیدها (اندامکها) به منظور بررسی ویژگیهای مقاوم در برابر شیمیدرمانی در سرطانهای مری، دیدگاههای جدیدی درباره درمانهای احتمالی ارائه میدهند.
تولید نمونههای سهبعدی تومورهای سرطانی
با توجه به نیاز فوری برای یافتن درمانهای مؤثر علیه ESCC مقاوم در برابر شیمیدرمانی، تیم تحقیقاتی به سرپرستی پروفسور توشیاکی اوتکی و استاد سابق تاکو ساتو (اکنون استاد در مدرسه پزشکی نپون) از آزمایشگاه تحقیقات پزشکی مؤسسه علوم توکیو (Science Tokyo) در ژاپن، مجموعهای از ارگانوئیدهای با منشا بیمار را توسعه دادند. این ارگانوئیدها، که نمونههای سهبعدی تومورهای سرطانی هستند و در آزمایشگاه از نمونههای تومور بیماران رشد میکنند، برای مطالعه مکانیزمهای مقاومت دارویی و غربالگری کاندیداهای درمانی پتانسیل به کار گرفته شدند. این یافتهها، که در مجله Communications Biology در تاریخ ۱ آوریل ۲۰۲۵ منتشر شده است.
سرطان مری
سرطانهای مری در لایه مخاطی مری اتفاق میافتند و یکی از سرطانهایی است که پیشآگهی ضعیفترین را دارد، و از نظر میزان شیوع، در رتبه هفتم و از نظر مرگومیر، در رتبه ششم در سراسر جهان قرار دارد. دو نوع هیستوپاتولوژیک سرطان مری وجود دارد: کارسینوم سلولهای سنگفرشی و آدنوکارسینوما، و در شرق آسیا، بیش از ۹۰٪ سرطانهای مری از نوع کارسینوم سلولهای سنگفرشی هستند. در سالهای اخیر، درمان چندوجهی شامل جراحی، شیمیدرمانی (از جمله سیسپلاتین و ۵-فلوئورواوراسیل) و پرتودرمانی، باعث بهبود نرخ مرگومیر در بیماران مبتلا به کارسینوم سلولهای سنگفرشی مری (ESCC) شده است. با این حال، غالباً کلونهای مقاوم به درمان ظاهر میشوند و نرخ بقای بدون بیماری در ۵ سال حدود ۵۵٪ تا ۶۳.۶٪ است. علاوه بر این، برای بیماران مبتلا به ESCC عودکننده، گزینههای درمان موثری وجود ندارد. بنابراین، نیاز فوری به توسعه روشهایی برای پیشگیری از عود ESCC وجود دارد.
ارگانوئیدهای سرطانی گرفتهشده از بیماران (PDOs)
ارگانوئیدهای سرطانی گرفتهشده از بیماران (PDOs) اخیراً به عنوان مدلهای پیشبالینی نوین برای انواع مختلف سرطانها، از جمله سرطان روده بزرگ، سرطان کبد، سرطان پانکراس، سرطان پستان، سرطان پروستات، سرطان سر و گردن و سرطان دهان، ساخته شدهاند و این ارگانوئیدها تنوع درونتوموری و بینبیمار را در نمونههای تومور اصلی در محیط آزمایشگاهی بازتولید میکنند. PDOها به طور گسترده برای درک ویژگیهای سرطان در بیماران فردی و به عنوان مدل غربالگری دارویی برای کشف داروهای ضد سرطانی نوین استفاده شدهاند. با این حال، گزارشهایی درباره PDOهای مشتقشده از ESCC (ESCCOs) بسیار محدود است. کیجیما و همکاران با موفقیت، ESCCOs را از ۱۵ بیمار مبتلا به ESCC تولید کردند، اما این ارگانوئیدها برای تحلیل دقیق تغییرات ژنتیکی یا غربالگری دارویی استفاده نشدهاند. بنابراین، ایجاد یک بانک بزرگتر از ESCCOها اهمیت دارد و میتواند در فهم پایههای مولکولی ایجاد مقاومت در برابر شیمیدرمانی و پیشنهاد درمانهای مؤثر برای ESCCهای مقاوم به درمان کمک کند.
شیوه مطالعاتی
بر خلاف مدلهای مصنوعی که با تکرار قرار دادن ردههای سرطانی در معرض شیمیدرمانی ساخته میشوند، ارگانوئیدهای مقاوم در برابر شیمیدرمانی ESCC، خصوصیات تومورهای اصلی بیماران را به دقت بازتاب میدهند. چون چندین رده ارگانوئید مقاوم در برابر شیمیدرمانی با مختلفترین جهشهای آنکوژنیک ایجاد کردهایم، این ابزار ارزشمندی برای شناسایی داروهای مؤثر بر انواع مختلف مقاومت در برابر شیمیدرمانی است. تیم تحقیقاتی از نمونههای تومور ۲۴ بیمار با تاریخچههای درمانی و زمینههای متنوع، ارگانوئیدهای سرطانی ساخته است. این ارگانوئیدهای آزمایشگاهی به طور نزدیک با تومورهای اصلی بیمار تطابق داشتند و ویژگیهایی مانند تجمع پروتئین p53 در هسته، که نشانگر جهشهای TP53 در ESCC است، را نشان دادند. هر ارگانوئید همچنین شامل جهشهای مربوط به بیمار و فعالیت ژنی مرتبط با رشد سریع سلول و تکثیر DNA بود، که ویژگیهای معمول سرطانی است.
نتایج کسب شده از مطالعه
هنگامی که این ارگانوئیدها در موشهای بدون سیستم ایمنی پیوند زده شدند، به تومور تبدیل شدند که ویژگیهای کلیدی تومورهای اصلی، از جمله تجمع پروتئین p53 در هسته و ساختارهای لایهدار و کراتینسازی شده را حفظ کردند. با استفاده از مجموعه ارگانوئیدهای ESCC، تیم تحقیقاتی پاسخ هر خط ارگانوئید به داروهای استاندارد شیمیدرمانی، یعنی سیسپلاتین و ۵-فلوئورواوراسیل (CF)، را ارزیابی کرد. در حالی که ۷۱٪ از ارگانوئیدها (۱۷ خط) به درمان حساس بودند، ۲۹٪ (۷ خط) مقاوم نشان دادند. تجزیهوتحلیلهای بعدی نشان داد که مسیر NRF2 در ارگانوئیدهای مقاوم فعالتر است. در حالی که مسیر NRF2 معمولاً از سلولها در برابر استرس اکسیداتیو محافظت میکند، جهشهایی که این مسیر را بیشفعال میکنند، میتوانند دفاع آنتیاکسیدانی تومور را تقویت کرده و مقاومت در برابر شیمیدرمانی را افزایش دهند. در تمام ارگانوئیدهای مقاوم، ژنهای هدف NRF2، از جمله ALDH3A1، SPP1 و TXNRD1، بیشتخریب شده بودند، که آنها را به عنوان نشانگرهای پتانسیلی برای پیشبینی مقاومت در برابر شیمیدرمانی معرفی میکند. حدود ۲۸٪ از بیماران ESCC به خوبی به شیمیدرمانی نئوآدجوانت پاسخ نمیدهند. بنابراین، شناسایی نشانگرهایی که میتوانند پیشبینی کنند کدام تومورها مقاوم هستند، برای اطمینان از اینکه بیماران در اوایل درمان مناسبتر و مؤثرتر دریافت میکنند، حیاتی است.
ارزیابی داروهای جدید با این مدل ارگانوئید
همچنین، این مدل ارگانوئید برای ارزیابی داروهای جدید نیز مفید واقع شد. به طور خاص، تیم دریافت که فدرا تینیب نسبت به داروهای استاندارد CF در مهار رشد ارگانوئیدهای مقاوم در برابر شیمیدرمانی ESCC مؤثرتر است. جالب است که اثربخشی فدرا تینیب وابسته به مسیر NRF2 نبود. تجزیهوتحلیلهای بیشتر نشان داد که اثر ضدتوموری آن مرتبط با مهار پروتئین BRD4 است، که در رشد سلولهای سرطانی نقش دارد. این یافتهها نشان میدهند که مدل ارگانوئید پتانسیل قابل توجهی برای تحقیقات آینده دارد و میتواند منجر به توسعه درمانهایی خاص برای تومورهای مقاوم در برابر شیمیدرمانی شود، و امیدواری برای بیماران مبتلا به این بیماری شایع و مرگبار را افزایش دهد.
پایان مطلب/.