به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering یک کلید متابولیکی شناسایی کرده‌اند که تعیین می‌کند سلول‌های بنیادی روده به سلول‌های جاذب یا سلول‌های ترشحی تبدیل شوند. با تنظیم آنزیم OGDH، می‌توان یا رشد سلولی را افزایش داد یا سرنوشت سلولی را تغییر داد، که این موضوع می‌تواند در بهبود بیماری‌هایی مانند کولیت و درمان‌های بازسازی بافت اهمیت داشته باشد.

سلول‌های بنیادی روده

سلول‌های بنیادی روده تعادلی ظریف بین خودنوسازی و تمایز دارند و به طور مداوم پوشش اپیتلیوم روده را تجدید می‌کنند. هنگام تقسیم، برخی از سلول‌های دختر به سلول‌های جاذب (انتروسیت) تبدیل می‌شوند که سطح جذب مواد غذایی را افزایش می‌دهند، و برخی دیگر به سلول‌های ترشحی که مخاط، پپتیدهای ضد میکروبی و هورمون‌های ضروری برای ایمنی روده را تولید می‌کنند، متمایل می‌شوند. آسیب و التهاب می‌تواند این تعادل را به هم بزند، باعث کاهش سلول‌های ترشحی و مختل شدن یکپارچگی بافت شود. با تمایز سلول‌ها، متابولیسم آنها اغلب تغییر می‌کند تا نیازهای مختلف زیربنایی و زیست‌سازشی انواع سلول‌ها را حمایت کند. برای تولید انرژی، سلول‌های بنیادی روده (ISCs) عمدتاً به گلیکولیز تکیه دارند. تمایز به پیش‌سازهای بسیار تکثیرپذیر باعث افزایش وابستگی به فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) می‌شود، در حالی که تمایز به شاخه ترشحی با کاهش وابستگی به فعالیت زنجیره انتقال الکترون میتوکندری همراه است. با این حال، متابولیسم میتوکندریایی همچنین می‌تواند به طور مستقیم بر انتقال وضعیت سلولی تاثیر بگذارد، از طریق بازسازی چرخه تری‌کربوکسیلیک (TCA) یا تولید متابولیت‌هایی که به عنوان کو-سوبسترایت‌های کلیدی برای آنزیم‌های اصلاح‌کننده کروماتین عمل می‌کنند.

فرآیند تمایز سلول‌های بنیادی روده

در روده پستانداران، سلول‌ها فرآیند تمایز سلسله‌مراتبی را طی می‌کنند که منجر به تولید شاخه‌های مختلفی می‌شود که به انواع سلول‌های کریپت روده کمک می‌کنند. سلول‌های بنیادی روده (ISCs) که در پایه کریپت قرار دارند، توانایی خودنوسازی و تولید شاخه‌هایی را دارند که اپیتلیوم روده را تشکیل می‌دهند. ویژگی بنیادی بودن (stemness) در ISCs توسط تعادلی بین مسیرهای سیگنالینگ پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP)، Notch و WNT و آگونیست WNT به نام R-spondin حفظ می‌شود. هنگامی که ISCs تقسیم می‌شوند، سلول‌های دختر به بخش سلول‌های انتقالی-تقویتی مهاجرت می‌کنند و در آنجا سلول‌های پیش‌ساز تولید می‌کنند. فعال‌سازی برنامه‌های رونویسی خاص هر شاخه باعث تمایز کامل این پیش‌سازها به شاخه‌های جاذب و ترشحی بالغ می‌شود. شاخه جاذب از طریق پیش‌سازهای انتروسیت شکل می‌گیرد که باید به سرعت تکثیر شوند تا سطح جاذب روده را که در انسان تقریباً ۲۶۰ تا ۳۰۰ متر مربع برآورد شده، تشکیل دهند. در مقابل، تعهد به شاخه ترشحی منجر به تولید گروهی کوچک‌تر اما متنوع از سلول‌ها می‌شود که شامل سلول‌های پانث، انترواندوکرین، گابلت و توفت است. این سلول‌های تخصصی در دفاع میزبان، ترشح مخاط و تنظیم ایمنی نقش دارند که همه آنها برای حفظ سلامت روده ضروری هستند. آسیب روده می‌تواند مسیر تمایز ISCs را مختل کند و منجر به کاهش بلوغ و کاهش تعداد سلول‌های ترشحی شود. این عدم تعادل فرض می‌شود که به پاتوژنز بیماری‌های التهابی روده مانند بیماری کرون و کولیت اولسراتیو کمک می‌کند، که برای آنها پیشرفت‌های درمانی بیشتری لازم است.

درباره مطالعه

مطالعات قبلی نقش فاکتورهای رونویسی و مسیرهای سیگنالینگ مانند WNT، BMP و Notch را در این تمایز مشخص کرده‌اند. اما اینکه چگونه این تعاملات بیوشیمیایی پاسخ‌های ترمیمی را در بافت‌های پیچیده شکل می‌دهند، مخصوصاً در بیماری‌هایی مثل کرون و کولیت اولسراتیو که عدم تعادل در ترمیم دیده می‌شود، هنوز روشن نبود. در مطالعه‌ای به نام «سازگاری‌های متابولیکی مسیر سرنوشت سلولی را در طول بازسازی بافت هدایت می‌کنند» که در مجله Nature منتشر شده است، پژوهشگران مدل‌های موش مهندسی‌شده و ارگانوئیدهای روده را برای بررسی تاثیر مسیرهای متابولیکی بر تعیین مسیر تمایزی در اپیتلیوم روده ساخته و آزمایش کردند. ارگانوئیدها از کریپت‌های جمع‌آوری‌شده از پنج موش در هر تکرار تهیه و در سه چاهک کشت داده شدند. نمونه‌های بافتی و RNA-sequencing نیز از این آزمایش‌ها در مرکز تحقیقات Memorial Sloan Kettering جمع‌آوری شدند.

نتایج کسب شده از مطالعه

آنالیز متابولوم ارگانوئیدهای پیش‌ساز ۲۹۹ متابولیت با اختلاف فراوان را نشان داد. پیش‌سازهای جاذب مقادیر بالاتری ATP و واسطه‌های زیستی داشتند، در حالی که پیش‌سازهای ترشحی سطوح بالاتر سیترات، آکونیتات و α-کتوگلوتارات (αKG) داشتند که همگی واسطه‌های چرخه تری‌کربوکسیلیک (TCA) هستند، ولی سطوح واسطه‌های پایین‌تر چرخه TCA در آن‌ها کمتر بود. سرکوب آنزیم OGDH در سلول‌های بنیادی روده باعث افزایش αKG و سوق دادن مسیر به سمت سلول‌های ترشحی شد بدون اینکه باعث مرگ سلولی شود. افزودن آنالوگ قابل نفوذ به داخل سلول αKG اثر مشابهی داشت. پیش‌سازهای ترشحی αKG را انباشته کرده و بیان آنزیم‌های چرخه TCA پایین‌دست را کاهش دادند و میزان هیدروکسی‌متیلاسیون DNA (DNA hydroxymethylation) در نقاط مرتبط با سرنوشت ترشحی افزایش یافت.

معرفی OGDH به عنوان یک کلید متابولیکی

کاهش OGDH در پیش‌سازهای جاذب، تکثیر را مختل کرده، باعث مرگ سلولی شد و متابولیت‌های میتوکندریایی مانند فومارات و مالات را کاهش داد. در مدل‌های زنده، مکمل αKG و سرکوب OGDH هر دو تعداد سلول‌های گابلت و پانث را افزایش داده و میزان ۵-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین (5hmC) در روده را بالا بردند. در طول کولیت، میزان بیان OGDH افزایش و αKG کاهش یافت. سرکوب OGDH یا افزودن αKG این روندها را معکوس کرد و به بهبود بازسازی اپیتلیوم کمک کرد. نتایج نشان می‌دهد که OGDH به عنوان یک کلید متابولیکی خاص مسیر سلولی عمل می‌کند، نیازهای متابولیکی سلول‌های جاذب را تامین کرده و در عین حال تجمع αKG در پیش‌سازهای ترشحی را محدود می‌کند. با تنظیم این آنزیم، پژوهشگران توانستند مسیر سرنوشت سلول‌های بنیادی روده را تغییر داده و تولید سلول‌های ترشحی را افزایش دهند. در شرایط کولیت، مداخلات هدفمند OGDH یا مکمل‌های αKG به بهبود بازسازی بافت کمک کردند.

نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که متابولیسم نه تنها نتیجه سرنوشت سلولی است بلکه عامل محرک آن نیز هست و این امکان وجود دارد که تنظیم متابولیکی بتواند به بازیابی در بیماری‌های التهابی و عدم تعادل اپیتلیومی کمک کند.

پایان مطلب/.